5- 氯-2-(3- 氯甲基-1,2,4- 三唑-4- 基)二苯酮氯乙酸盐的合成

2020-03-13

艾司唑仑(estazolam) 是由日本武田公司开发的1 种短效苯二氮?类(BDZ) 镇静、催眠、抗焦虑药,其药理强度是硝西泮的2.4 4 倍,同等效果下其剂量仅为氟西泮的1/15,具有作用强、用量小、毒性小等特点。

5- -2-(3- 氯甲基-1,2,4- 三唑-4- ) 二苯酮是制备艾司唑仑的中间体,目前其制备方法主要有2 种:①以5- -2- 氨基二苯酮(2) 为原料,经甲脒化、水解、肼化得到6- -3- 氨基-3,4- 二氢-4- 羟基-4- 苯基喹唑啉(3),然后二氯乙酰化、重排、成盐得到5- -2-(3- 氯甲基-1,2,4- 三唑-4- ) 二苯酮盐酸盐,2 步总收率67.9%。该法甲脒化反应用到DMF 或二氯乙烷和有毒试剂三氯氧磷,肼化、重排反应用到冰乙酸等试剂,以及每步反应涉及到碱液调pH 值、水洗、分层、浓缩蒸除有机溶剂等操作,过程繁琐,且废液量大。②以2 为原料,经缩合、肼化得到3,再经二氯乙酰化、重排得到5- -2-(3- 氯甲基-1,2,4- 三唑-4- ) 二苯酮,4步总收率62.5%。该法步骤多,尤其是在重排反应用到有毒试剂苯,还生成高达14%的副产物(5--2- 氯乙酰氨二苯酮),需要重结晶除去,操作复杂。

为解决上述方法操作繁琐、步骤多、副产物含量高等问题,本研究采用如下合成工艺( 1) :以2 为原料,经缩合、肼化“一锅法”制得3,再经二氯乙酰化、重排成盐“一锅法”制得5- -2-(3-氯甲基-1,2,4- 三唑-4- ) 二苯酮氯乙酸盐(1)2步总收率67.1%,HPLC 纯度99.0%。该工艺步骤少、操作简单、反应条件温和,且使用乙醇、乙酸乙酯等溶剂,既降低了生产成本,又避免了使用有毒有机溶剂,已达公斤级规模,为艾司唑仑的工艺放大提供了有效方法。

目标产物选择氯乙酸盐,为本试验首次报道,主要有以下几点考虑。

①在甲苯/ 氯乙酸体系中实现重排成盐反应,操作简单可控,无需通过调节pH 至中性再加盐酸成盐酸盐,也避免由于重排产物的降解导致目标产物收率与质量的不可控。

②氯乙酸盐的稳定性优于盐酸盐:室温( 30 ) 与冷藏(2 8 ) 条件下的对比研究表明,氯乙酸盐降解速率均低于盐酸盐。目标产物的稳定性优势利于延长中间体储存期。

实验部分

6- -3- 氨基-3,4- 二氢-4- 羟基-4- 苯基喹唑啉(3)

将甲酸(5.00 kg)、甲酸钠(0.18 kg2.65 mol)2( 武汉顶强精细化工有限公司,3.00 kg12.95 mol) 加入30 L 反应釜中,升温至65 ℃反应4 h,冷却至10 ℃,滴加25%乙醇水溶液(12.0 kg),有类白色固体析出,过滤,滤饼用水(10.0 kg) 洗涤,得到淡黄色湿品。湿品投入50 L 反应釜中,加入乙醇(25.0 kg),室温下滴加85%水合肼(1.14 kg30.23 mol),滴毕后反应5 h,过滤,滤饼依次用水(6.0 kg×2)、无水乙醇(2.4 kg×2) 洗涤,湿品于50 ℃减压干燥15 h,得到类白色固体3(3.27 kg92.4 ),纯度99.5 [HPLC 归一化法:色谱柱YMC Pro C18 (4.6 mm×150 mm3 μm) ;流动相乙腈∶水(40 60);检测波长 254 nm;柱温 30 ℃;流速 1.0 ml/min]mp 184 186 ( 文献:185 192 )HR-MS(m/z): 274.075 4[M+H]+ 1H NMR(400 MHzDMSO-d6)δ: 7.47(s, 1H, N=CH), 7.38 7.45(m, 5H, ArH), 7.30 7.35(m, 1H, OH), 7.23(dd,J=2.46.4 Hz, 1H, ClC=CH-CH), 7.07(d, J=8.8 Hz,1H, ClC=CH-CH), 6.80(d, J=2.4 Hz, 1H, ClC=CH),4.40(s, 2H, NH2) 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 150.80, 143.91, 140.20, 130.62, 128.86×2, 128.84,128.44, 127.66, 127.60, 126.99×2, 126.55, 86.22

5- -2-(3- 氯甲基-1,2,4- 三唑-4- ) 二苯酮氯乙酸盐(1)

将水(6.4 kg) 和无水碳酸钠(0.96 kg) 加入50 L反应釜中,搅拌溶解,加入乙酸乙酯(12.8 kg)3(1.6 kg5.85 mol),冷却至10 ℃滴加氯乙酰氯(1.6 kg14.17 mol),滴加约1 h,室温反应8 h,滴加正庚烷(8.0 kg) 搅拌析晶,冷却至5 ℃搅拌1 h,过滤,滤饼分别用水(16.0 kg×2)、无水乙醇(4.0 kg×2) 洗涤,得到类白色湿品。湿品投入30 L反应釜中,加入甲苯(15.0 kg)、氯乙酸(0.55 g5.52 mol),升温至70 ℃反应5 h,冷却至0 ℃析晶,搅拌1 h,过滤,滤饼用甲苯洗涤(2.0 kg×2),湿品于50 ℃减压干燥15 h,得白色固体1(1.81 kg72.6 ),纯度99.0 (HPLC 归一化法,色谱条件同3)mp 109 111 ℃。HR-MS(m/z): 332.035 8[M-ClCH2COOH+H]+ 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 12.43(s, 1H, ClCH2COOH), 8.32(s, 1H, N=CH),7.70 7.74(m, 3H, ArH), 7.62 7.66(m, 2H, ArH),7.57(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H,ArH) , 4 . 7 0 ( s , 2 H , ClCH2C) , 4 . 1 0 ( s , 2 H ,ClCH2COOH) 13C NMR( 100 MHz, CDCl3)δ: 192.20, 169.98, 151.62, 145.51, 137.90, 136.87,135.18, 134.73, 132.14, 130.71, 130.19, 130.14×2,129.36, 129.01×2, 41.25, 32.77

最新评论

暂无评论。

登录后可以发表评论


意见反馈
返回顶部
调查问卷