吡唑类农药合成研究新进展

2020-07-15

吡唑类农药具有结构多变、选择性高、活性高、低毒等优点,与现代绿色农药发展理念和要求相符合。因此,在当前所开发农药新品种当中,涌现出越来越多的吡唑类杀虫剂、杀螨剂、除草剂和杀菌剂。本文对吡唑类部分农药品种及近5年报道的合成路线进行了综述。

1 吡唑类杀虫剂和杀螨剂

吡唑类杀虫剂和杀螨剂具有安全高效、作用机制独特、无交互抗性等优点。商品化的吡唑类杀虫、杀螨剂可分为6类,分别是氨基甲酸酯吡唑类、磷酸酯吡唑类、芳基吡唑类、吡唑双酰胺类、肟醚吡唑类、丙烯腈类。其中,氨基甲酸酯吡唑类、磷酸酯吡唑类杀虫剂毒性大,安全性差。近年来对这2类杀虫剂的研究和报道较少,故本文对其不再赘述。以下主要介绍芳基吡唑类、吡唑双酰胺类、肟醚吡唑类、丙烯腈类4类杀虫剂和杀螨剂。

1.1 芳基吡唑类杀虫剂和杀螨剂

芳基吡唑类杀虫剂属于广谱性杀虫剂,该类药物通过作用于γ-氨基丁酸调节的氯通道干扰氯离子的通路,破坏中枢神经系统的功能,最终造成昆虫个体死亡,而且对作物安全,代表品种有氟虫腈(fipronil)和乙虫腈(ethiprole)

氟虫腈,又名锐劲特,化学名称为5-氨基-3-腈基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑,是由拜耳公司开发的一类苯基吡唑类广谱杀虫剂,对半翅目蚜虫、叶蝉、飞虱,鳞翅目的幼虫,蝇类和鞘翅目类等害虫均有良好的防治效果。

2017年,徐恒涛等提出一种制备氟虫腈的方法,以3,4-二氯三氟甲苯为起始原料,通过二甲胺、氯气与化合物母体发生亲核加成反应制备2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯胺。然后,以浓硫酸和亚硝酸钠为原料,在冰醋酸溶剂中反应生成亚硝酰硫酸,继而与芳胺进行重氮化反应生成芳胺重氮盐,再与二氰基丙酸酯进行缩合反应,然后在氨水中关环生成吡唑;最后以二甲胺为缚酸剂,用三氟甲基磺酰氯对制备的吡唑产物进行酰化反应得到氟虫腈。与先前的合成路线相比,该路线步骤更少,产品收率更高,路线见图1

包如胜等提出了乙虫腈新合成路线,以5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙基亚硫酰基吡唑为原料,在乙酸、双氧水参与下发生氧化反应,再以氢氧化钠溶液调整体系酸碱度;升温回流后,再冷却结晶抽滤得到乙虫腈,路线见图2

1.2 吡唑双酰胺类杀虫剂和杀螨剂

吡唑双酰胺类杀虫剂的代表品种有环丙虫酰胺(cyclaniliprole)等。该类化合物为鱼尼汀受体变构体抑制剂,作用方式是胃毒作用,化合物渗透性强且结构稳定,在植物体中可以起到长久保护的作用,适用于咀嚼式和刺吸式口器害虫。其中环丙虫酰胺是由日本石原产业公司开发创制的,可用于防治危害梨果类果树、核果类果树、葡萄、马铃薯等大田作物以及番茄、辣椒、茄子等温室栽培作物的多种害虫。于海波、Liu等提出环丙虫酰胺的制备路线:以3--2-肼基吡啶与马来酸二乙酯为原料,反应得到1-(3--2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯,进一步在三溴氧化磷作用下进行卤化,以及氢氧化钠碱性条件下水解得到3-卤代-1-吡啶基吡唑-5-羧酸,与取代苯胺发生酰化反应得到化合物环丙虫酰胺。路线见图3

1.3 肟醚吡唑类杀虫剂和杀螨剂

肟醚吡唑类的代表品种是唑螨酯(fenpyroximate),该类药物的作用机理是抑制NADH-辅酶Q还原酶,减少ATP的生成,还可以抑制螨卵发育以及幼虫向成虫的转化。其中,唑螨酯主要用于防治小菜蛾、稻飞虱对作物的危害。

姚志牛等提出唑螨酯的制备路线,该路线以乙酰乙酸乙酯和甲基肼为起始原料,在乙醇中进行环合反应,得到中间体1,3-二甲基-1H-吡唑-5-酮,再与三氯氧化磷和N,N-二甲基甲酰胺制备的维尔斯-迈尔试剂反应,生成5--1,3-二甲基-1H-吡唑-4-醛,然后与苯酚进行醚化反应得到1,3-二甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-醛,在碱性条件下与盐酸羟胺反应得到1,3-二甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-醛肟,最后与对氯甲基苯甲酸叔丁酯进行缩合反应得到唑螨酯,路线见图4

1.4 丙烯腈类杀虫剂和杀螨剂

乙唑螨腈(cyetpyrafen)是一种新型杀螨剂,其作用方式主要是触杀和胃毒,对螨卵、幼螨、若螨、成螨均有较好的防治效果,且与常规杀螨剂无交互抗性。

2016年,Yu等提出乙唑螨腈的制备路线,以草酸二乙酯为原料,在甲醇钠碱性作用下与丙酮发生亲核反应,所得中间体与水合肼关环反应得到5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯;在硫酸二乙酯参与下,发生烷基化反应得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯;所得中间体在甲醇钠碱性条件下被对叔丁基苯乙腈亲核进攻得到中间体(Z)-2-(4-(叔丁基)苯基)-3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑)-3-羟基丙烯腈,再与新戊酰氯反应即得到产物乙唑螨腈,路线见图5

2 吡唑类杀菌剂

吡唑类化合物作为杀菌剂的种类较少,主要分为硫代磷酸酯类、芳基吡唑类和酰胺吡唑类三类杀菌剂。

2.1 硫代磷酸酯类杀菌剂

硫代磷酸酯杀菌剂主要为有机磷农药,药物利用率普遍较低,易挥发散失到空气中或流入水体,通过沉降或聚集在土壤中,污染农畜渔果产品,并通过食物链的富集作用转移到人体,对人体产生积累性中毒。近年来对硫代磷酸酯杀菌剂的研究开展较少,在此不再进行叙述。

2.2 芳基吡唑类杀菌剂

芳基吡唑类化合物大多属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,其中代表性品种是吡唑醚菌酯和住友化学开发的新杀菌剂metyltetraprole。作用机制是通过作用细胞色素bQo中心,阻止电子在细胞色素b到细胞色素c之间的电子传递,阻碍ATP的合成而影响真菌的能量循环,从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。

吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)由德国巴斯夫公司研发上市,能防治由子囊纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲等几乎所有类型的真菌病原体引起的植物病害,同时它又是一种激素型杀菌剂,能使作物吸收更多的氮元素,促进作物的生长。李清等提出制备吡唑醚菌酯的路线,以邻硝基甲苯为原料,经过还原、酰化、烷基化、溴化后再与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇反应生成目标化合物吡唑醚菌酯,路线见图6

Metyltetraprole由日本住友公司研发,用于防治壳针孢属引起的病害。反应以1,2-二甲基-3-硝基苯为原料,经氧化得2-(甲氧甲基)-1-甲基-3-硝基苯,所得产物经过还原得2-(甲氧甲基)-3-甲基苯胺,所得苯胺产物在光气作用下生成异氰酸酯,在叠氮化钠作用下发生环化反应得到产物1-(2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮,环化产物在硫酸二酯的参与下发生甲基化反应,得到1-(2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮,甲基化产物与氢溴酸发生溴代反应,溴代产物与1-(4-氯苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮反应得到产物metyltetraprole,路线见图7

2.3 酰胺吡唑类杀菌剂

吡唑酰胺类杀菌剂为琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂,主要作用于呼吸链电子传递复合体Ⅱ,阻断能量代谢,使病原菌的生长受到抑制,导致其死亡。其代表性药物有氟唑环菌胺(sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzovidiflupyr)、联苯吡菌胺(bixafen)isoflucypram、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(fluindapyr)pyrapropoyne、吡噻菌胺(penthiopyrad)等。这类含氟化合物在细胞中普遍具有稳定性好、代谢快、脂溶性高的特点。

2017年,Wassmann等提出氟唑环菌胺的制备路线,以二甲胺、(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基-3--2-酮为初始原料,反应得到(E)-1,1,1-三氯-4-(甲氨基)-3--2-酮。在硫酸氢钠存在下,与2,2-二氟乙酰氯发生酰化反应,得到(Z)-1,1,1-三氯-3-((二甲氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮,再与(E)-1-亚苄基-2-甲基肼发生关环反应,得到的关环产物与1-([1,1-(环丙烷)])-2-苯胺反应即可得到氟唑环菌胺,反应路线见图8

苯并烯氟菌唑是由先正达公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂,该化合物对小麦白粉病和玉米小斑病有特效,可以和多种杀菌剂复配使用。

2017年姜正金等提出制备苯并烯氟菌唑的合成路线,以2-氨基-6-硝基苯甲酸、1,3-环戊二烯为原料通过狄尔斯–阿尔德反应,得到5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基萘,在间氯过氧苯甲酸氧化下得到[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘,再通过氢溴酸溴代、氢气还原,得到5-氨基1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-9-醇,接着与邻苯二甲酸酐反应得到2-(9-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘-5-)异吲哚啉-1,3-二酮,然后羟基经氧化得羰基,在三苯基磷催化下进行氯代反应,然后在水合肼作用下去除保护基团,得到中间体9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘,将其与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯进行酰化反应,得到产物苯并烯氟菌胺,路线见图9

联苯吡菌胺是目前发展最迅速的一类吡唑酰胺类化合物,对人、畜安全。联苯吡菌胺为内吸、广谱杀菌剂,主要用于防治叶枯病、锈病等植物病害,同时可以增强植物的抗逆性,提高作物产量。

2019, Jaunzems提出了联苯吡菌胺制备路线,以(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基3-丁烯-2-酮为起始原料,与二甲胺反应得到(E)-1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-3--2-酮,所得烯胺在碱性条件下与2,2-二氟乙酰氯发生酰化反应,生成(Z)-1,1,1-三氯-3-((二甲氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮再与(E)-1-亚苄基-2-甲基肼发生取代反应,之后在浓硫酸的作用下发生关环反应生成吡唑环产物,经水解、酰化反应得到联苯吡菌胺,路线见图102017年,WassmannBritton等提出联苯吡菌胺制备路线与氟唑环菌胺的制备路线相似,只有最后一步酰化反应所需的胺基中间体不同,在此不再赘述。

Isoflucypram是由拜耳公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂,该化合物对菌核病表现出良好的杀菌活性,特别是抗核盘菌。

CecilianoDahmenCoqueron等提出了相似的isoflucypram路线,以环丙烷胺、5--2-异丙基苯甲醛为中间体,卤代物与胺基反应得N-(2-异丙基-5-甲基苄基)环丙烷胺,所得仲胺中间体与3-(二氟甲基)-5--1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯反应即得产品,路线见图11

氟唑菌酰胺是由巴斯夫公司开发的羧酰胺类杀菌剂,是近几年发展迅速的优异杀菌剂,该化合物具有广谱、高效的优点,可以通过种子处理和叶面处理来防治谷物、果树、蔬菜等作物的主要病害,对由白粉菌、丝核菌、核腔菌引发的病害有较好的防治效果。

HeinrichZhang等提出了相似的氟唑菌酰胺制备路线,以(E)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃、2-(二氮烯基)乙腈为初始原料在碳酸铯催化下发生关环反应,再通过氢化铝还原氰基得到羰基,在N,N-二乙基-1,1,1-三氟甲基胺亲电进攻下得到3-(二氟甲基)-4-(呋喃-2-)-1-甲基-1H-吡唑,在高碘化钠氧化下将呋喃基团被氧化成羧基,通过五氯化磷发生氯代反应,所得氯代物与3,4,5-三氟-[1,1-联苯]-3-胺反应即得产物氟唑菌酰胺,路线见图12

Fluindapyr是由意赛格公司和美国富美实公司联合开发的吡唑甲酰胺类杀菌剂。可用于大豆、谷物、甘蔗等多种作物,而且对作物具有增产的效果。Bellandi等提出氟茚唑菌胺制备路线,以对氟苯胺为起始原料,在氟硼酸作用下与丙酮发生环化反应,得到产物6--2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉,所得产物通过催化氢化还原为6--2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,还原产物中的亚氨基与醋酸酐发生酰化反应,生成1-(6--2,2,4-三甲基-3,4-二氢喹啉)乙酮,该产物在硫酸催化下发生重排反应,通过氢氧化钠调节pH值,得到中间体游离胺,所得游离胺与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯发生酰化反应,得到产品氟茚唑菌胺,路线见图13

Pyrapropoyne是由日本日产化学工业株式会社开发的吡唑甲酰胺类杀菌剂,可用于防治由灰葡萄孢菌引起的园艺植物灰霉病以及草莓果腐病。Iwasa等提出pyrapropoyne的制备路线:以3,5-二氯吡啶腈、乙炔基环丙烷为中间体,三乙胺为缚酸剂,在碘化亚铜、三苯基膦氯化钯催化下发生偶联反应得3--5-(环丙基炔基)吡啶腈;在格氏试剂参与下,由吡啶腈得到吡啶乙酮。然后通过溴代反应所得中间体进攻异丙氧基氨基甲酸叔丁酯,得到(Z)-1-(3--5-(环丙基炔基)吡啶-1-酮氧异丙基肟,然后与邻苯二甲酰胺反应得到(Z)-2-(2-(3--5-(环丙基炔基)吡啶)-2-(异丙氧基亚胺基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮,在水合肼的还原下得到伯胺中间体,最后在草酰氯参与下与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸发生酰化反应,得到产品pyrapropoyne,路线见图14

吡噻菌胺由日本三井化学公司所研发,作用于琥珀酸脱氢酶,通过影响致病菌线粒体呼吸链的电子传递,阻碍其能量代谢,抑制病原菌的生长,最终真菌死亡,从而达到防治目的。吡噻菌胺对锈病、白粉病、菌核病、灰霉病和苹果黑星病等均显示出很好的杀菌活性,杀菌谱广,且与其他杀菌剂无交互抗性。Chen等提出制备吡噻菌胺的路线:以三氟甲基乙胺和(E)-3-硝基丙烯酸乙酯为原料,通过关环反应得到重要中间体3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,与碘甲烷反应得到甲基化中间体,再与2-(4-甲基戊烷基)噻吩-3-胺和五氯化磷在哌啶催化下进行酰化反应得到吡噻菌胺,路线见图15

氟唑菌苯胺主要用于种子处理,对多种植物病原真菌具有良好活性。2018年,Levchenko等提出氟唑菌苯胺的制备路线,以1,3-二甲基吡唑为初始原料,经溴代得4--5--1,3-二甲基-1H-吡唑,在二氧化碳和丁基锂的参与下得到5--1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸,最终与2-(2,3-二甲基丁基)苯胺经酰化反应得到氟唑菌苯胺,路线见图16

3 吡唑类除草剂

目前市场常用吡唑类除草剂从化学结构上分为3类:芳基吡唑类、芳酰基吡唑类、磺酰脲吡唑类。

3.1 芳基吡唑类除草剂

芳基吡唑类除草剂是通过增强原卟啉原IX积累,通过抑制原卟啉原氧化酶活性阻碍蛋白质的合成,从而达到抑制细胞生长的目的,该类药物代表品种是吡草醚(pyraflufen-ethyl),用于防治猪殃殃及其他阔叶杂草。

2017年,Kubota[29]提出了吡草醚的合成路线,以5--2--4-氟苯基碳酸甲酯、1-氯丁-2-酮为原料,经过缩合、溴代、消除、水解、环化、成醚、酯化等反应,最终得到吡草醚,路线见图17

3.2 芳酰基吡唑类除草剂

芳酰基吡唑类除草剂属于羟苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)抑制剂,具有活性高、残留低、对环境友好等优点。其中代表品种有环吡氟草酮(cypyrafluone),对禾本科杂草具有良好的除草效果,广泛用于防除小麦和玉米田间杂草。

最近,连磊等提出了环吡氟草酮的汇聚式合成路线,分别从2条路线出发得到吡唑中间体和苯甲酸中间体,2者再进行酰化反应对接得到最终产物。路线a:制备3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇,以碳酸二乙酯为起始原料制备3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯,所得产物与甲基肼发生环化反应,得到中间体3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇;路线b:制备目标产物环吡氟草酮,以2--3--4-(三氟甲基)苯甲酸为原料,与氯化亚砜反应生成酰氯,再与路线a得到的中间体3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇发生酰化反应,得到(2--3-甲基-4-(三氟甲基) 苯基)(3-环丙基-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-)甲酮,最终在氢化钠作用下与哌啶酮反应得到产物环吡氟草酮,路线见图18

3.3 磺酰脲吡唑类除草剂

磺酰脲吡唑类除草剂通过抑制植物体内的乙酰乳酸合成酶(ALS)活性,干扰植物体内支链氨基酸、蛋白质和DNA的合成,以及抑制细胞分裂与生长,从而达到抑制杂草生长的作用。其中,四唑嘧磺隆(azimsulfuron)主要用于防除水稻田阔叶杂草和莎草,氯吡嘧磺隆(halosulfuron methyl)用于防治玉米田中的阔叶杂草和莎草。

2017年,Gilbile等提出制备氯吡嘧磺隆的汇聚式合成路线,分别由2条路线得到关键中间体后,在通过中间体的酰化对接得到产物。路线a:由4,6-二甲氧基-2-嘧啶胺、氯甲酸苯基酯为原料,三乙胺为缚酸剂,得到2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶;路线b:由初始原料1-甲基吡唑-4-羧酸甲酯与二氯亚砜反应得到二氯取代中间体,然后通过与硫氢化钠反应得到巯基取代中间体,与1--2,5-吡咯烷二酮反应得到3--1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯,再与2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶发生酰化反应得到氯吡嘧磺隆,路线见图19

2016年,范恩荣等提出制备四唑嘧磺隆路线,以丙二腈、原甲酸三甲酯为起始原料,经过缩合反应得到2-(甲氧基亚甲基)丙二腈,再与甲基肼在乙醇钠的作用下关环得到5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈,与叠氮化钠发生[3+2]环加成反应得到1-甲基-5-氨基-4-(四氮唑-5-)吡唑,然后在缚酸剂存在下,与硫酸二甲酯反应得到2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-)-2H-四氮唑;再经过重氮化后,与亚硫酸钠、氯化铜、乙酸混合物反应得到磺酰氯,然后通氨气反应得到磺酰胺,最后与2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶反应得到目标产物四唑嘧磺隆,路线见图20

4 结语

新农药开发与创制是关系到农业生产健康发展和环境生态可持续发展的重要环节,在当前农药产业绿色发展的新形势下,进行自主知识产权农药新品种的创制具有重要的现实意义。吡唑类农药以其高活性、高选择性、低毒性,与绿色农药发展的要求相适应,而且吡唑母环中1,3,4,5-4个位置均可以进行取代和官能团转换。综上所述,基于吡唑类结构的新型农药创制和生产工艺路线的创新仍有巨大的潜力和发展空间。

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