聚癸二酸酐/聚乳酸共混负载左氧氟沙星控制缓释系统的制备和研究

作者
张转;
摘要
生物降解材料负载抗生素用于临床炎症的治疗已较为常见,例如羟基磷灰石、聚癸二酸酐、聚乳酸及其与乙醇酸的共聚物等,这些生物降解材料的最大优点就是:在释药过程结束后能在体内完全降解,具有较好的局部高浓度抗生素的特点,同时也可以克服传统载体不能降解、需要二次手术拔除的缺点。 本课题组前期将脂肪族聚癸二酸酐(poly sebacic anhydride, PSA)和消旋聚乳酸(poly-D,L-lactide, PL A)共混作为抗生素药物的载体,进行了逐步深入的研究。研究显示这两种缓释材料的混合,能较好地弥补彼此独立使用时引起的“突释效应”和有效释药时间短的缺点,使载体具有很好的生物相容性和表面溶蚀匀速释放的特点,并研究了其用于实验性骨髓炎治疗的合适的混合比例。基于前期的研究分析,采用聚癸二酸酐和聚乳酸合适比例的混合载体携载氧氟沙星,能达到较好的药物释放以及对实验性骨髓炎的治疗作用。但是,对于其中一种共混材料——聚癸二酸酐分子量的选择,以及不同分子量聚癸二酸酐对于共混材料的释药特征的影响,尚缺乏准确的实验研究和结构学分析,同时对于共混聚合物的材料学方面的研究也待完善。 为此,本课题制备了一系列分子量的聚癸二酸酐,并从材料的结构学方面分析不同分子量聚癸二酸酐与聚乳酸共混载体的相关参数,分析两种材料共混的结构学因素,以及不同分子量聚癸二酸酐对共混载体的影响;同时,我们将所携带的缓释药物由氧氟沙星改换为抗药能力更强、抗菌谱更广的左氧氟沙星,在体外完成药物的释放和抑菌实验,为载体的选择提供实验依据。 第一部分 聚癸二酸酐/聚乳酸共混载体材料的结构分析 目的:从结构学方面分析载体材料的结构和性能,以验证控释系统的构建可行性和必要性,为进一步改进或选取合适的共混载体提供结构学的理论依据。 方法:分别对不同分子量的聚癸二酸酐、聚乳酸和共混系统进行结构分析,完成红外测试分析(Infrared spectrometry, IR)、粉末衍射测试(X-ray powderdiffraction, XRD)、凝胶渗透色谱(gel permeation chromatography, GPC)、差示扫描量热(differential scanning calorimetry, DSC)分析和扫描电镜(scanning electron microscopy, SEM)分析。 结果:通过改变熔融缩聚的反应温度和时间制备得到了一系列不同分子量的聚癸二酸酐,所得聚癸二酸酐具有较高的产率,有利于工业化生产。红外光谱仪对不同分子量的聚癸二酸酐进行分析,观察到其对应的羟基、亚甲基、碳氧键以及酸酐键吸收峰,表明成功地合成了聚癸二酸酐,X-射线粉末衍射则说明其为半结晶性聚合物,而聚乳酸具有很好的结晶性。凝胶渗透色谱测试的结果表明,所得聚癸二酸酐分子量分布较窄,在分子量不太高时,这将有利于提高其与聚乳酸的混合均匀程度。对五种含有不同分子量的聚癸二酸酐共混载体的差示扫描量热曲线分析显示,与聚癸二酸酐共混后材料的玻璃化转变温度和熔点发生了明显的改变,含聚癸二酸酐Mw=5000和Mw=13000的载体的熔点分别上升至146℃和150℃,玻璃化转变温度也相应的升高;并且随着所含聚癸二酸酐分子量的增大,共混载体的熔点呈缓慢上升趋势,玻璃化转变温度随之升高。电子扫描显微镜对载药材料进行的表征分析发现,当载体中聚癸二酸酐的分子量较小时,载药材料结构疏松,有利于提高药物的释放速度;分子量较大时,载药材料具有致密的结构和比较平滑的表面,能降低药物从载体中释放的速率。含分子量Mw=5000的聚癸二酸酐的载体具有多孔的结构,表面相对粗糙;而含分子量Mw=13000的聚癸二酸酐的载体结构致密,表面相对平滑。 结论:①聚癸二酸酐的半结晶性与聚乳酸的高结晶性相结合,促进聚癸二酸酐晶体的生长,提高其热稳定性,从而延长载体的缓释时间。②可依据对药物释放速度的需要,来选择聚癸二酸酐的分子量。第二部分 聚癸二酸酐/聚乳酸-左氧氟沙星药片的体外释放和体外抑菌实验 目的:分析含不同分子量的聚癸二酸酐共混药片的释药情况,并完成体外抑菌实验,以分析药物的释放和抗菌情况,为共混药物实际应用提供实验依据。 方法:含有不同分子量聚癸二酸酐的聚癸二酸酐/聚乳酸载体-左氧氟沙星控释片置于37℃的0.1M磷酸缓冲液(pH=7.4)中至38天,于不同时间点取缓冲液,后重新更换缓冲液,紫外分光光度法在287nm波长下检测左氧氟沙星浓度。选取含Mw为13000的聚癸二酸酐的共混材料制备体外抑菌实验的左氧氟沙星药片,置于接种有金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的琼脂糖培养基中央,37℃培养至3个月,后在不同时间点测量培养基上抑菌圈的大小。 结果:在含有不同分子量聚癸二酸酐(Mw分别为5000、7000、9000、11000、13000D)的聚癸二酸酐/聚乳酸载体-左氧氟沙星控释片中,含聚癸二酸酐Mw=5000的载体释放速度最快,首日突释现象最显著,并且在检测期38天内的有效释放量超过90%。有意义的是随着共混载体中聚癸二酸酐分子量的增加,38天内的有效释药量和首日突释效应明显降低。左氧氟沙星的首日突释效应随着聚癸二酸酐分子量的增加明显减弱,并且含聚癸二酸酐Mw=13000的药片左氧氟沙星的浓度一直维持在10-60μg/ml的范围内,且表现出接近匀速释放的行为,而其他四种药片释药浓度都在较大范围内变化。体外释药实验表明,含低分子量聚癸二酸酐的载体首日“突释”效应明显,释药速度较快,其可作为治疗型药物载体;含高分子量聚癸二酸酐的载体首日“突释”效应较弱且释药速度平稳,可用作预防型药物载体,这与载体结构分析的结果一致。这表明不同分子量的聚癸二酸酐与聚乳酸的共混体系作为抗生素药物的载体可能成为一种非常有前景的有效局部释药方法。 含Mw=13000的聚癸二酸酐的左氧氟沙星药片在体外抑菌实验96天的时间范围内,分别对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌产生了抑菌圈,抑菌圈直径分别为33.4±3.7mm,40.4±3.4mm和37.2±2.6mm。对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌抑菌作用最强烈的均发生在第一天,随后的抑菌圈大小基本趋于平稳。 结论:①可通过调节共混载体中聚癸二酸酐的分子量来实现药物的控制释放。②含分子量Mw=13000的聚癸二酸酐/聚乳酸-左氧氟沙星药片可作为局部创面无明显污染时进行骨髓炎的预防。含分子量Mw=5000的聚癸二酸酐/聚乳酸-左氧氟沙星药片更适合于开放性骨折等局部已出现感染的状态。
关键词/主题词
聚癸二酸酐;聚乳酸;共混;缓释;结构分析;左氧氟沙星;控释;抑菌作用
页数
65
出版日期
2013-11-01
学位授予单位
武汉大学
学位年度
2013
学位
博士
导师
汪晖
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