注射用缓控释给药系统的研究进展

2007-07-20

    注射给药带来的刺痛往往使患者感到恐惧,尤其对于需要多次注射时,患者的顺应性更差,从而影响治疗。注射用缓控释给药系统因具有如下优点而备受关注:①可减少给药次数,提高患者的顺应性,这对于需要频繁给药的患者十分有利。②稳定的血药浓度,避免了峰谷现象,降低了药物的不良反应,这对治疗指数窄的药物,如蛋白质类药物,显得尤为重要。③某些缓控释注射给药系统直接注入治疗部位,可降低系统毒性。④缓释制剂因提高治疗效果,以及减少了制剂配发、服药和监护等健康护理时间,而使总的治疗费用降低。因此,近年来注射用缓控释给药系统的研究已成为药剂研究的一大热点。其中,脂质体、微球、原位凝胶及纳米混悬剂技术日臻成熟,已陆续有品种成功上市,涉及的药物有抗肿瘤药、抗感染药物、镇痛药、多肽蛋白质类药物等,如多柔比星(阿霉素)脂质体、两性霉素脂质体、亮丙瑞林微球、紫杉醇白蛋白纳米粒、硫酸吗啡脂质体等。现根据给药途径的不同,介绍近年来注射用缓控释给药系统的研究概况。

    1 静脉注射

    直接用于静脉注射的缓控释给药系统主要有脂质体和纳米粒等,涉及的药物主要为抗肿瘤和抗感染药物。

    普通的脂质体或纳米粒静注后,通常先被血清蛋白包裹调理,然后被体内免疫系统如单核吞噬细胞系统(MPS)以及网状内皮系统(RES)摄取,很快在循环系统中被清除,从而影响疗效。延长这些载体在循环系统的存留时间,能使药物在循环系统中保持有效的治疗浓度,更好地发挥疗效;同时可以增加载体进入肿瘤或炎症组织的机会,即增加渗入和滞留效应(EPR),增强药物的疗效。因此如何避免这些药物载体静注后对免疫系统的趋向性,以延长其在体内的循环时间成为近年来该领域的研究热点。改善载体的表面特性如增加表面亲水性和表面空间位阻可有效提高药物载体在体内的存留时间,聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆因生物相容性好、易于获得、效果确切而研究较多。

    Kim等用透析法制备了负载吲哚美辛的甲氧基聚乙二醇/(ε-己内酯)二嵌段共聚物纳米球,以大鼠为模型动物,分别静脉注射载药纳米球和药物溶液,血药浓度分析结果显示,载药纳米球的药动学参数(平均体内滞留时间、稳态分布容积和消除半衰期)与溶液组相比,都有显著提高。这表明纳米球增加了药物在体内的循环时间,具有显著的缓释作用。Khalid等采用相转换法制备了聚乙二醇修饰的多烯紫杉醇脂质纳米粒,对小鼠皮下接种C26结肠腺癌模型的体内试验表明,与游离药相比,纳米粒可显著延长药物的生物半衰期,药物更易在肿瘤部位集聚,其药动学和体内分布与纳米粒的比表面积和表面性质有关。施斌等研究发现以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)为载体材料,采用薄膜分散-水化超生法制备的羟基喜树碱纳米囊泡,经PEG修饰后的囊泡表面电位趋中性,有利于其避开RES的吞噬,大鼠药动学试验表明PEG相对分子质量为2000500010000PEG-PHDCA纳米囊泡可分别将羟基喜树碱的血浆半衰期从0.72h延长到7.1711.466.39h,具有显著的长循环效果。聚谷氨酸苄酯(PBLG)可生物降解,其最终产物为内源性氨基酸,在体内不易蓄积,冯敏等研究发现两性霉素B聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯纳米粒(AmB/PEG-PBLG)在肾组织中的浓度远低于AmB注射液,粒径为83nmAmB/PEG-PBLG纳米粒的半衰期为AmB注射液的2.6倍,提示纳米粒能有效延长药物载体在体内的循环时间。谭燕等对不同量泊洛沙姆F-68修饰的紫杉醇脂质体在大鼠体内的药动学情况进行了考察,研究发现,未经修饰的紫杉醇脂质体、0.1%F-68修饰的紫杉醇脂质体及0.2%F-68修饰的紫杉醇脂质体,消除半衰期分别为11.2018.3226.59h,说明经泊洛沙姆F-68修饰后,紫杉醇脂质体在血中的循环时间明显延长,且与F-68用量有关,随着用量的增大,其阻滞血浆蛋白调理的作用时间延长,从而延缓脂质体的消除。

    2 肌内注射

    肌肉有丰富的毛细血管网和淋巴管网,所以药物吸收较快。用于肌内注射的缓控释给药系统主要有微球、乳剂以及原位凝胶等,注射后药液在肌肉内形成药物储库,缓慢释放药物。

    Latha等将蛋白质碱性水溶液分散于由正己烷和二氯甲烷组成的分散相中,用戊二醛作为交联剂,脂肪族聚亚胺酯作为稳定剂,制得了黄体酮牛乳蛋白干酪素微球。研究发现含药微球的体外释放速度与交联度、粒径大小和有效载药量有关;30d的药物释放为50%-60%,此后达到稳态;家兔肌内注射载药微球,药物血浆浓度维持在1-2ns·mL-15个月,且没有明显的突释。而注射药物生理氯化钠溶液,峰浓度达到20ng·mL-1,药物浓度维持不到4d。该结果意味着干酪素可以作为缓释黄体酮的载体,注射1次就可较长时间维持药物浓度,从而起到避孕的作用。

    Liu等研究发现用喷雾干燥法制得的石杉碱甲微球,其体外释放取决于聚合物的性质和释放介质。石杉碱甲结构中的胺基和聚合物PLG末端基团羧基之间的相互作用可改善包封效果,降低突释,从而延长药物的释放时间。体内试验表明,狗肌内注射后2h血药浓度达到最大值,随后下降到一个稳态水平,并维持2周,这对于临床治疗老年性痴呆具有积极意义。

    Bjerregaard等制备可用于注射的油包水型缓释乳剂,表征了乳剂兔大腿肌内注射后的流变学行为和铺展现象。研究发现当分散相的比例低时,静态和动态流变学参数都表明乳剂是牛顿流体行为;当分散相的比例高时,乳剂表现出黏弹性和假塑性流体行为。用全身γ-闪烁扫描法表征了负载水溶性放射标记物抑肽酶的乳剂的消除行为,结果表明注射24h后,抑肽酶乳剂的保留率是(83±5)%,提示油包水型乳剂可以作为水溶性药物从肌肉部位缓慢释放的良好载体。

    3 皮下注射

    皮下组织的间隙较多,血管较少,所以药物吸收较慢。用于皮下注射的缓控释给药系统报道较多,常见的剂型有微球、纳米粒、原位凝胶等。

    纳曲酮为阿片受体阻滞剂,主要用于防止戒毒患者的复吸,何广安等研究发现采用乳酸-羟基乙酸共聚物(7525)制得的纳曲酮在0.01mol·L-1磷酸盐缓冲液中可持续释药30d,家兔皮下注射100mg·kg-1,在22d时血药浓度仍维持在30ng·mL-1以上,小鼠体内拮抗吗啡的效果可长达30d

    瞿文等以生物可降解聚合物聚乳酸-羟基乙酸为载体,采用改良的复乳-液中干燥法制备缓释丙氨瑞林微球注射剂,研究发现大鼠皮下注射微球后,首日释药15.1%,后以平均每天2.3%的速度释药5周,体内释药与体外释放间相关性良好(r=0.979)。雌性大鼠动情周期与子宫内膜异位模型试验表明,单剂量注射微球(释药速度为100μg·kg-1·d-1)后的疗效与每天给予同等剂量的常规溶液剂无统计学差异。

    羟基磷灰石是一种可生物降解的材料,是形成骨骼和牙齿的主要成分。Mizushima等以干扰素等为模型药物,采用喷雾干燥技术制备可注射用多孔羟基磷灰石药物微粒,其微粒平均粒径为5μm,孔隙率58%,研究发现调节羟基磷灰石的灰化温度可控制多孔羟基磷灰石的降解速度,α干扰素可很好地吸附在多孔羟基磷灰石上,但释放较快,添加人血清白蛋白和锌强化剂,小鼠皮下注射研究表明可显著延长干扰素的体内释放时间。

    Vandellia等使用无毒的甘油醛作为交联剂制备了盐酸可乐定明胶微球。研究发现无论是交联剂浓度的增加还是交联时间的延长都会减少微球的溶胀和药物体外释放过程;自发型高血压大鼠皮下注射试验表明,以最低交联剂浓度或者最短交联时间制备的载药微球与相同浓度的盐酸可乐定溶液的降压效果相似;而用较高的交联剂浓度,交联24h制得的微球可以产生持续的降压效果达52-72h

    原位凝胶是一类能以液体状态给药,在给药部位该液体能转化为半固体的制剂。非离子表面活性剂泊洛沙姆为聚氧乙烯和聚丙乙烯构成的ABA型嵌段共聚物,其水溶液具有受热反向胶凝的性质。魏钢等以此为载体材料制备了重组人生长激素(rhGH)温敏型原位凝胶,发现通过改变泊洛沙姆同系物的配比,可得到具有适宜胶凝温度的原位凝胶,加入泊洛沙姆F-68可调节P127溶液的胶凝温度,rhGH从原位凝胶中的释放符合零级动力学过程,大鼠皮下注射的体内实验表明原位凝胶可延缓rhGH释放。

    4 鞘内注射

    鞘内注射可直接使药物经脊椎底部的蛛网膜腔而进入脑脊液中,从而提高脑内浓度,有利于相关疾病的治疗,如脑部肿瘤以及需经中枢系统发挥作用的镇痛药等。

    一种可用于鞘内给药并具有缓释作用的剂型为多囊脂质体(MVL)Kim等最先报道了MVLMVL与其他脂质体如单层脂质体(ULV)和多层脂质体(MLV)完全不同。与ULV(也称作单层囊泡)相比,MVL的每个微粒中都有多个含水药室。与MLV(也称作多层囊泡)相比,MVL中的多个含水药室是非同心的,水性腔室之间由脂质双分子层间隔,中性脂质则作为支持物分布在各水性腔室的交接点处,形成结构牢固的拓扑结构,其粒径一般为20μm左右。各种类型的脂质均可用来制备MVL,但脂质中至少包括一种两亲性脂质(如磷脂)和一种中性脂质(如三酰甘油),没有中性脂质时则形成传统的ULVMLV。复乳法也是形成MVL结构的必要条件,否则难以得到MVLMVL的药物释放时间在数小时至数周范围内。药物的缓慢释放可以减小单次快速注射后常常出现的过高药物初始浓度,并能在更长的时间范围内将局部或全身药物浓度维持在有效浓度水平,所以该剂型可以降低注射频率,大幅度提高患者的顺应性。该剂型除可用于鞘内给药外,还可用于皮下、眼内、肌内等给药。

    Skyepharma公司已经成功开发了阿糖胞苷脂质体注射剂(DepoCyteTM)和硫酸吗啡脂质体注射剂(DepoDurTM)2个品种。DepoCyteTM主要用于治疗淋巴瘤并发症(淋巴性脑膜炎)。这是第一个经由欧盟药品委员会审查核准的淋巴性脑膜炎治疗药物。药品注射入脊髓鞘后,阿糖胞苷缓慢释放进入脑脊液,释放时间可长达2周以上;而传统的阿糖胞苷注射剂则需要每周给药2次,通常需要预先植入导管于脑中。此外,DepoCyteTM能够长时间维持较高的阿糖胞苷浓度,因此治疗效果更佳。临床研究证明,与每周鞘内注射2次阿糖胞苷或甲氨蝶呤普通注射剂的传统治疗相比,每2周给药1次的DepoCytTM可明显提高脑膜癌瘤的治疗效果。

    5 靶部位注射

    与传统的系统治疗相比,将药物直接注入靶部位如肿瘤内并且缓慢释药,可以得到很高的瘤内的药物浓度,提高抗肿瘤效果,降低系统毒性,尤其为已失去手术机会且无法耐受全身化疗的患者,提供了新的治疗手段。报道用于靶部位注射治疗的剂型有微球、原位凝胶等。

    由于全身给药在感染部位难以达到有效治疗浓度,所以骨髓炎是一种典型的难以治疗的感染,通常需连续给药2-4周甚至更长时间,通过放置留置导管或植入含药高分子小球是目前常用的治疗方法。Krasko等研究发现将硫酸庆大霉素与可生物降解材料葵二酸蓖麻油酯共聚物[poly sebacic-co-rici-Noleic-ester-anhydrideP(SA-RA)]混合制成可注射的原位凝胶可达到持续释药的目的。注射后,药液在注射部位可立即转化为半固体凝胶形成储库,研究表明在pH7.4的磷酸盐缓冲液中,含10%-20%硫酸庆大霉素的该给药系统可持续释药28d,该制剂对骨髓炎的主要致病菌金葡球菌有体外抗菌作用,对骨髓炎大鼠模型治疗的初步研究表明该给药系统有效。

    Almond等制备了米托蒽醌白蛋白微球。其制备方法的独特之处是交联剂通过有机相加入。微球在二氯甲烷连续相中用8%的戊二醛交联,并且加入醋酸-丁酸纤维素作为空间稳定剂。鼠科乳腺癌动物实验表明,无论是瘤内注射米托蒽醌原药还是载药微球,与对照组相比都有明显的抑瘤作用。两者联合给药时,原药提供最初的治疗剂量,而微球内药物持续释放,延长了对肿瘤的作用时间。另外,未观察到明显的体重下降,说明瘤内注射的系统毒性较小。

    ReGel®是最近发展起来的可用于瘤内注射的药物载体。如前所述,它也是ABA型原位凝胶,其水溶液具有受热反向胶凝的性质。利用该技术制备的紫杉醇原位凝胶(OncoGel)直接瘤内注射,紫杉醇从注射部位的消除很慢,可以达到50d左右,并且分布到周围其他器官的药量较少。与市售的紫杉醇制剂Taxol®相比,相当于最大耐受剂量1/10OncoGelTM,与最大耐受剂量的Taxol®有相当的疗效。OncoGelTM瘤内注射治疗的动物没有发现与药物相关的不良反应。而系统给药的动物体重下降并且有2例急性毒性致死。OncoGelTM的高效性是由于在一个相当长的时期,紫杉醇从凝胶中缓慢持续的释放。无论是体内试验还是体外试验,紫杉醇的释放都可达到6周左右。另外,Berrada等研究发现用壳聚糖和甘油磷酸酯制备的喜树碱在位热敏凝胶,30d的体外累积释放量为80%,药物的释放接近零级动力学,与对照组相比(系统给药和瘤内注射空白壳聚糖凝胶),瘤内注射喜树碱壳聚糖原位凝胶,动物肿瘤生长延迟(TGD)显著较长,且没有体重下降等不良反应。

    除了上面介绍的可用于静脉注射、肌内注射、皮下注射、鞘内注射和靶部位注射的缓控释给药系统外,用于眼内注射和受伤部位注射的缓控释给药系统的研究也有报道。

    6 展望

    随着新型生物相容性可降解高分子材料的不断问世,注射用缓控释给药系统将有较大进展,尤其在肌内和皮下给药方面将陆续有产品上市。但灭菌、突释、溶媒残余等问题依然是该类制剂产业化的难点。注射用缓控释给药系统在提高患者顺应性的同时,也存在以下风险:①一旦给药,难以撤回。②对新的高分子材料在体内的长期毒性缺乏系统研究。③因受载药量和给药途径的限制,该类制剂动物安全性试验的药物暴露量往往难以符合常规要求,所以药物长时间滞留体内的安全性需在临床试验中密切关注。④给药系统可能发生突释现象,从而给治疗带来危险。⑤释药可能太慢,从而影响药物的疗效等。但随着研究的深入和注射用缓控释给药技术的日臻完善,相信在患者、医务人员及制药工作者的共同努力下,这些风险会被降至最低。

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