(二)手性药物国内外研发最新进展

2010-01-12

    使用单一对映体药物具有用药剂量小、起效快、毒副作用少等优点,将一对对映体作为两个化学实体来对待,以单一异构体形式上市,而将消旋体药物上市作为特例对待,是手性药物的发展趋势。所以,研究开发更有效、更安全的手性药物,是对药学工作者的新挑战和新机遇。

    1.3 手性药物的制备

    对手性药物的深入研究,必须将其所有异构体在相同条件下同时对照,进行生物学评价试验在此基础上再确定是以外消旋体还是以某一光学活性体作为上市新药。要完成这样的研究,首先要获得纯对映体。制备纯对映体的方法主要有诱导结晶拆分法、化学拆分法、不对称合成、生物合成等。

1.3.1 诱导结晶拆分法

在外消旋体的过饱和溶液中,加入一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种,于是溶液中该种旋光体含量较多,且在晶种的诱导下优先结晶析出,将这种结晶滤出后则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和溶液,于是另一种旋光体优先结晶析出,如此反复结晶,就可以把一对对映体完全分开。应用这种拆分法,消旋体必须是两个对映体独立存在的消旋混合物,消旋体的溶解度应比任何一种对映体大,在单旋体结晶析出时,消旋体仍留在母液中,从而达到分离的目的。如加入L-氨基物拆分氯霉素中间体DL-氨基物,加入D-L-甲基多巴拆分DL-多巴。

1.3.2 化学拆分法

此法最适用于酸或碱的外消旋体的拆分,其过程是将外消旋体与旋光性物质作用,得到非对映体以用一般的分离方法(如分馏、结晶等)把它们分开。最后再把分离得到的两种衍生物分别复原成原来的旋光化合物,即达到了拆分的目的。例如用右旋酒石酸和消旋2-氨基丁醇成盐,拆开后再与二氯乙烷缩合得右旋乙胺丁醇。

1.3.3不对称合成(定向合成)

这类方法大致可分为两个方面:一是直接不对称合成,此法主要是通过对有机反应过程的研究,寻找控制反应立体选择性的对映体试剂或催化剂,将底物转化为单一的光学活性产物。对于大规模工业化生产而言,催化氢化是最实用的不对称技术,如手性催化氢化生产L-多巴、S(+)萘普生等过渡金属不对称催化是很有发展前途的新方法。二是利用天然手性化合物改造法,此法把天然手性化合物如氨基酸、糖、生物碱和萜类等直接或通过改造后用于不对称合成。例如:L-脯氨酸可用于合成卡托普利,D-苯甘氨酸和D(-)对羟基苯甘氨酸可分别合成氨苄青霉素和羟氨苄青霉素。

1.3.4 生物合成法

生物合成法有反应条件温和(通常在20-30)、位点选择性强、副反应少、光学纯度高、无环境污染等优点。手性化合物的生物合成主要有两种途径,早期是利用水解酶类如脂肪酶、酯酶、蛋白酶拆分制备手性化合物。最近的发展是利用微生物或酶直接转化,利用微生物中酶的多样性和立体选择性,可以合成一些化学方法难以实现的手性中间体。例如麻黄碱(Ephedrine)可用发酵法制取,由苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母存在下缩合,生成左旋体中间体,再与甲胺缩合,催化氢化后得麻黄碱。

    手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点,而且与创制新药相比,开发手性药物相对要风险小、周期短、耗资少、成果大,不仅具有重大的科学价值,同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前我·国面临人世后国际间的激烈竞争,如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方法,已成为化学、生物学、医学和药学等学科亟待攻克的热点问题。

    2 国内外手性药物研发进展

    2.1 国外手性药物研发进展

    据了解,巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。如美国陶氏化学与澳大利亚Alchemia公司合作,专门从事手性碳水化合物类药品与营养品寡聚糖的开发;罗地亚与Aldrich公司合作,共同投资300万美元生产手性医药中间体;CambrexSyn-thon公司也已开发系列手性中间体。DSM精细化学公司Ardeno(荷兰)分部是世界规模最大的手性药物中间体供应商,几乎占据了美国市场的一半,其中也包括了心血管药卡托普利(captopril)和地尔硫卓(dilltiazem),抗生素羟氨苄青霉素(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)和头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)和头孢氨苄(cefalexin),以及抗青光眼药物噻咯洛尔(timolol)的各种中间体。该公司擅长于不对称有机合成和消旋体的分离。与DSM Ardeno并驾齐驱的是位于日本大阪和美国纽约的Kaneka公司。该公司擅长于合成中的生物转化和微生物拆分。在新加坡设有年产1000吨氨基酸工厂、生产手性中间体包括β-内酰胺抗生素的侧链D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。此外,还有许多有特色的小公司,如ChirosZeeland ChemicalsOxford AsymmetryAltus Biologics Genzeme Corp等,他们多以手性技术和拆分试剂、手性辅助剂、手性分析用试剂、手性源化合物等产品为重点。从目前世界市场上的药物来看,天然和半合成药物中,以纯单一对映体出售的占手性药物的98.45%,而合成药物中仅为11.55%

    近年来基础生物化学研究的进展有力地推动了手性药物的发展;而临床的需求促使单一对映体药物制剂市场迅速发展。1999年单一对映体药物制剂世界市场第一次达到1150亿美元,占同年世界药品市场总额3600亿美元的32%。这是一个重要的里程碑,从1995年至19995年间,全球单一对映体药物的销售额翻了一番,从占世界药品市场份额的1/5增至1/32001年单一对映体药物市场为1472亿美元,占世界药品市场3680亿美元的36%2002年单一对映体药物市场为1600亿美元,占世界药品市场3870亿美元的37%。据预测2005年单一对映体药物市场将达到1720亿美元,2010年将超过2500亿美元。2002年全球畅销的500种药物中手性药物已占289种,达59%,居前位的分别是Pfizer的阿伐他汀钙、Merck的辛伐他汀和BMS的普伐他汀。而随着手性技术的日臻成熟,世界手性药物市场以前所未有的惊人速度迅猛发展,手性药物占总药物的比例将从61%增加至80%左右。

    而推动手性药物迅猛发展的直接动力是药品管理机构根据医药研究的结果而制定的新规定。疗效好、副作用小、用量小是当前药物研究的发展趋势,手性药物正好满足了这些要求,因而成为未来新药研发的方向。美国FDA1992年已发布了手性药物指导原则,要求所有在美国上市的消旋体类新药生产者均需提供报告,说明该药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床疗效。欧共体国家以及日本、加拿大等国家随后也制定了类似的法规。为科学规范和指导药物研究工作,保证药物研究质量,中国国家食品药品监督管理局于200722印发了《手性药物质量控制研究技术指导原则》。据有关机构调查,目前世界上正在开发的1200种药物中,有820种属于手性药物,其中612种以单一对映体开发,占世界正在开发药物总数的51%204种以消旋体在开发,占17%;非手性的为384种,占32%。据预测,到2005年全球上市的化学合成新药中约有60%的单一对映体药物。手性药物的不断增加正改变着化学药物的构成,成为制药工业的新宠儿。

    2.2 国内手性药物研发进展

    我国手性药物工业是随制药工业的发展而发展起来的。早在上世纪60年代,我国就开展了甾体化合物的微生物转化研究,并用于工业生产,如采用霉菌氧化在可的松和氢化可的松的生产中形成11ɑ醇和11β醇。70年代后期开始进行手性化合物的生物合成研究,实现了L-天冬氨酸和L-苹果酸的工业化。对D-苯苷氨酸、D-对羟基甘氨酸、L-苯苷氨酸、L-色氨酸的不对称合成和(S)-布洛芬的酶法拆分也取得了良好成果。我国手性药物工业虽有一定基础,但与世界手性工业的发展存在较大差距。在自主创新已成为新时期国策的今天,就注定了我国手性药物发展后起直追的迫切性。

    原国家医药管理局和国家科委生物工程中心都在各自的九五计划中列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关。国家自然科学基金委员会近来也一直优先资助手性科学研究。由中科院上海有机化学研究所、中国医学科学院药物研究所、中科院成都有机化学研究所、上海药物研究所以及微生物研究所等5家单位共同承担的国家自然科学基金九五重大项目手性药物的化学与生物学研究1997年正式启动,经过4年努力,部分研究达到了国际先进水平,还获得了多项具有自主知识产权的成果,并在十五期间就手性药物的研究继续立项。我国十五规划将手性药物的开发列为医药发展的六个重点之一,在十五期间已投入200亿元左右进行手性关键技术的研发,在该领域取得了重要的科研成果。20021月,中科院上海有机化学所建成全国首家手性药物研究中心,该所利用氧化反应催化技术,在抗癌药物、治疗心血管药物和治疗老年痴呆症药物的研发上已取得了很大进展。中国科学院成都有机化学公司手性药物国家工程研究中心经国家发展和改革委员会批准于2004年成立。这是,国内最早开展手性技术研究的机构之一。据了解,该中心聚集了从美国、德国、日本和爱尔兰归国的博士及留学人员,组成了近百人的技术创新团队。该中心于2005年通过了国家发改委的评估。

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