吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物研究进展

2015-10-19

吡啶N-氧化物是一类重要的吡啶衍生物。这些N-氧化物不仅存在于天然产物中,如吕子明等已从陵水暗罗枝、叶中提取分离得到吡啶-N-氧化物、2-巯基吡啶-N-氧化物、2-巯基吡啶-N-氧化物-2-β-D-吡喃葡萄糖苷、2-巯基吡啶-N-氧化物镍盐和铜盐等,也是许多生物活性化合物的重要结构特征。吡啶N-氧化物具有许多特殊的性质和化学反应。例如,硝化反应相当容易,并且发生在对位;与三氯氧磷等氯化剂作用发生2-位或4-位氯化,同时脱去氧原子;如果2-位为甲基,与醋酸酐反应发生甲基的氧化生成乙酰氧甲基,同时脱去氧原子;与硫酸二甲酯反应,再与氰化钠反应,发生2-位氰化,同时脱去氧原子;2-位或4-位的氯或硝基容易被其他亲核试剂置换等。此外,吡啶N-氧化物的氧原子也很容易与3 价磷试剂等作用而除去,因此吡啶N-氧化物也是许多吡啶类杂环化合物合成和转化的重要中间体,如何高效合成吡啶N-氧化物是吡啶类化合物的重要目标之一。

吡啶N-氧化物的经典应用如, 刘振香等总结2--3-氰基吡啶的合成,以3-氰基吡啶N-氧化物为原料,与氯化剂作用经脱氧转位氯化得到。桂伦等总结吡啶-2-甲醇的合成,均以2-甲基吡啶N-氧化物为中间体, 经乙酸酐的脱氧转位酯化得乙酸-2-吡啶甲酯,再水解得到。李晓燕等总结植物生长调节剂调吡脲中间体2--4-氨基吡啶的合成方法,均经吡啶类化合物的N-氧化物如2-氯吡啶N-氧化物为中间体,经硝化、硝基还原及同时脱氧得到。吡啶N-氧化物不仅可以作为氧原子转移剂、金属配合物的配体、催化反应如醛的烯丙基化反应的手性有机催化剂, 近年来还发现它们具有优异的反应活性,其2 位的CH 键可直接被活化,参与多种偶联反应。吡啶N-氧化物能与芳香族溴代烃在醋酸钯、碳酸钾、三叔丁基膦、氟硼酸催化下偶联,与2-卤吡啶在类似条件下偶联生成2,2-联吡啶;与2-溴乙酰苯胺在类似条件下偶联、水解、重氮化生成苯并异唑[2,3-a]吡啶鎓四氟硼酸盐;与芳香族碘代烃在碘化亚铜、邻二氮菲、碱催化下发生2-位偶联;与邻三甲基硅基苯酚三氟甲磺酸酯在氟化铯、乙腈作用下生成3-(2-羟基芳基)吡啶,同时脱去氧原子;与芳烃在醋酸钯、碳酸银、三叔丁基膦、氟硼酸催化下直接2-位偶联,与烯烃在类似条件下发生位置选择性偶联,与格氏试剂反应再以醋酸酐处理得到2-烷基化、炔基化和芳基化的吡啶;与格氏试剂低温反应,再与亲电试剂如苯甲醛、环己酮反应生成2-取代的吡啶N-氧化物;与芳硼酸在硝酸银、过硫酸钾催化下偶联生成2-芳基吡啶N-氧化物;与炔烃在Ni(cod)2 /PCyp3cod 1,5-环辛二烯,Cyp 为环戊基)作用下选择性发生E-烯基化。2-卤吡啶N-氧化物与格氏试剂作用,然后以2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)处理,选择性生成6-位芳基化、烯基化和烷基化的吡啶N-氧化物,2-硝基吡啶N-氧化物与格氏试剂反应时,芳基和烯基格氏试剂选择性置换硝基生成2-取代吡啶N-氧化物等。

齐艳等曾对吡啶N-氧化物的合成与应用进行过一些简单的介绍,李小童等则对杂环化合物N-氧化反应进行过综述。本文对近年来吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物的进展作一叙述。

1 过氧化氢氧化制备吡啶N-氧化物

吡啶氧化为N-氧化物的经典方法是将过氧化氢滴加至底物的醋酸或醋酐溶液中, 氧化剂价廉环保,但醋酸腐蚀性和使用量大,反应后处理繁琐,对不少吡啶化合物收率偏低等, 因此近年出现了较多的催化过氧化氢氧化的研究, 尤其是各种杂多酸催化的氧化研究。

钱豪等在4-氯吡啶的合成中, 以吡啶为原料,经过氧化氢、醋酸氧化制得吡啶-N-氧化物,直接用于下一步硫酸、硝酸钾硝化,2 步总收率88.6%。任旭红等报道2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐的合成,以2-甲基吡啶为原料,经过氧化氢/醋酸氧化制得2-甲基吡啶-N-氧化物,收率82.2%。刘彪等报道兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成,也以2,3-二甲基吡啶为原料,经过氧化氢、醋酸氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,与下一步浓硫酸、浓硝酸硝化2 步收率79%

蒋军荣等报道2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐的合成,其中关键中间体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物由2,3-二甲基吡啶经过氧化氢、醋酸氧化制得,收率91.1%。毛春强报道2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成,以2,3-二甲基吡啶为原料,经过氧化氢、醋酸氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物, 收率98.6%

徐俊等报道2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物的合成, 2,3-二甲基吡啶为原料,经过氧化氢、醋酸氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,收率98.0%

石永根等报道一锅法合成兰索硝化物,以2,3-二甲基吡啶为原料, 经过氧化氢、醋酸氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。优化反应条件为:n(2,3-二甲基吡啶):n(过氧化氢):n(冰乙酸)=1:1.5:5.08590 ℃滴加过氧化氢,滴加时间0.51 h,在此条件下收率最高达98.4%

闫启东等报道2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶的合成,以2,3-二甲基吡啶为原料,过氧化氢、醋酸氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物, 收率98% 徐宝财等以2,3-二甲基吡啶为原料,过氧化氢、醋酸于85 ℃氧化25 h,制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,收率97%

马楠等报道2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成,以2,3,5-三甲基吡啶为原料,经过氧化氢、醋酸氧化制得2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,收率94%

孙楠等报道4-氨基-2-氯吡啶的合成,以2-氯吡啶为原料,乙酸为溶剂,经过氧化氢、乙酸酐催化氧化,制得2-氯吡啶-N-氧化物,与浓硫酸、发烟硝酸硝化连乘收率81.6% 邓南等报道吡啶硫酮锌的合成,也以2-氯吡啶为原料,经过氧化氢/醋酸氧化制得2-氯吡啶-N-氧化物,再经巯基化、成盐得目标产物,总收率63%

李术艳报道吡啶-N-氧化物-2-硫醚衍生物的合成,以浓硫酸为催化剂,在冰醋酸中用过氧化氢直接氧化2-氯吡啶,得到2-氯吡啶-N-氧化物,收率76%

郑淑玲等以2-氯吡啶为原料、双氧水为氧化剂、钨酸和硫酸为催化剂合成2-氯吡啶-N-氧化物, 优化反应条件为:2-氯吡啶与钨酸的摩尔比为18.5:120.8:1 反应中过氧化氢与2-氯吡啶的摩尔比为1.3:11.5:1,反应最适温度为7080 ℃,反应产率达90%以上。

张珍明等报道2-巯基吡啶-N-氧化物的合成,以2-氯吡啶为原料,蒽与顺丁烯二酸酐的加成物酸酐为催化剂,质量分数50%过氧化氢为氧化剂,制得2-氯吡啶-N-氧化物, 再与硫氢化钠反应得目标产物,总收率63.7%(1)

方永勤等报道2--4-氨基吡啶的合成,以2-溴吡啶为原料,硫酸和乙酸为反应介质,以过氧化氢氧化制得2-溴吡啶-N-氧化物, 再以硫酸/混酸硝化,2 步总收率74.1%

马德良等报道二氯二(2-吡啶-N-氧化物)二硒醚合铜配合物的合成,以2-溴吡啶为原料,用质量分数40%过氧化氢直接氧化制得2-溴吡啶-N-氧化物,收率70%

朱光辉等报道一种新型聚酰亚胺离子型共聚物的合成, 以过氧化氢为氧化剂, 在三氟乙酸中对2,6-二氯吡啶进行氧化, 制得2,6-二氯吡啶-N-氧化物,收率47%

李文等报道2-氯烟酸的合成,3-氰基吡啶在浓硫酸催化下以过氧化氢氧化得到3-氰基吡啶-N-氧化物,收率80.1%

王谦等以3-氰基吡啶为原料, 在钨酸钠催化下,以过氧化氢氧化合成烟酰胺-N-氧化物。优化反应条件:3-氰基吡啶、钨酸钠的摩尔比1:0.0063-氰基吡啶、质量分数30%H2O2摩尔比1:490 ℃反应89 h,收率达110%

成健等报道2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物的合成,以2,6-二氨基吡啶为原料,在乙酸酐溶剂中通过滴加质量分数30%过氧化氢氧化制得2,6-二乙酰氨基吡啶-N-氧化物,收率90%

王艳红等报道2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物的合成, 2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶为中间体,再在三氟乙酸和过氧化氢作用下进行N-氧化得到目标产物,控制三氟乙酸与30%过氧化氢的体积比10:1,收率97%以上。成健等也报道了2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物的合成, H2SO4/NaHSO4为催化剂,以双氧水催化氧化2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶,得到目标产物,最高收率85%。(2

郭淑英等报道4,4-二溴-6,6-二甲基-2,2-联吡啶的合成,其中关键中间体6,6-二甲基-2,2-二吡啶-N,N-氧化物由6,6-二甲基-2,2-二吡啶经30%过氧化氢、醋酸氧化制得, 收率72.9%[49]。曲晓春等报道4,4-二硝基-6,6-二甲基-2,2-联吡啶-N,N-氧化物的合成,以6,6-二甲基-2,2-二吡啶为中间体,醋酸为溶剂,滴加质量分数30%过氧化氢氧化制得6,6-二甲基-2,2-二吡啶-N,N-氧化物, 反应温度80 ℃, 收率85.1%。(3

Nikbakht 等报道过氧化氢与三氯乙腈可将吡啶氧化为吡啶N-氧化物,5 例收率65%88%,反应条件为:底物、三氯乙腈、碳酸氢钠、过氧化氢的摩尔比1:2:0.5:2,四氢呋喃为溶剂。推测反应的活性氧化剂为过氧亚胺酸(peroxy- carboximidic acid)。

Khrustalev 等报道吡啶和4-甲基吡啶以过氧化氢、醋酸在微波辐射下氧化,得到N-氧化物,收率分别为85.2%87.3%

Sun 等制备了4 个含吡啶N-氧化物的水溶性苝双酰亚胺衍生物:(4-8

 

以过氧化氢、醋酸氧化相应的吡啶,收率45%58%

Zhang 等报道新型配体N,N-(吡啶-N-氧化物-2-)吡啶-2,6-二甲酰胺的合成,以相应的吡啶经过氧化氢、醋酸氧化,收率46% 氧化选择性地发生在电子密度较大的2 个吡啶环氮原子上。(9

Shokrolahi 等报道磺化多孔碳催化过氧化氢氧化有机物,其中吡啶化合物氧化得到相应的N-氧化物,5 例收率73%91%Ghosh 等设计了大环四配位酰胺配体(L=H2O)并制备了Fe(III)配合物,是过氧化氢氧化吡啶制备N-氧化物的有效催化剂。(10

冯晓亮等报道2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成,以2,3-二甲基吡啶为原料,钨酸钠为催化剂,过氧化氢为氧化剂,氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,收率96.5%

万欢等报道奥美拉唑的合成, 2,3,5-三甲基吡啶为原料,磷钨酸为催化剂,过氧化氢为氧化剂氧化制得2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再以浓硫酸、混酸硝化制得4-硝基物,2 步总收率96.7%

邱滔等以2-氯吡啶为原料, H3PW12O40 /SiO2为固体催化剂, 质量分数30%过氧化氢为氧化剂,催化氧化合成2-氯吡啶-N-氧化物,优化工艺条件为:磷钨酸的负载质量分数为30%,催化剂用量为质量分数3.3%n(2-氯吡啶):n(过氧化氢)=1:6;反应温度80 ℃,反应时间30 h,收率达89.8%

Ding 等报道Keggin 类有孔磷钨酸[(C18H37)2(CH3)2N]7[PW11O39]为温控相转移催化剂的吡啶过氧化氢氧化反应, 1,4-二氧六环中进行,6 例吡啶化合物N-氧化物收率55%99% 质量分数30%过氧化氢摩尔用量为底物的5 倍,催化剂为摩尔分数0.8%Zhang 等报道水溶性多金属氧酸盐K8[β-SiW11O39]·14H2O 催化过氧化氢氧化吡啶制N-氧化物, 催化剂效果良好并可回收,4 例吡啶和甲基吡啶收率84%99%。反应在水中进行,过氧化氢的量为底物的5 倍,催化剂用量为底物摩尔分数0.93%

Zhao 等报道Keggin 类有孔多金属氧酸盐K8[β-BW11O39H]·13H2O 催化过氧化氢氧化吡啶制N-氧化物。催化剂可回收,6 例吡啶和甲基吡啶氧化收率90%95%2-氯吡啶氧化收率38%,而吡啶-2,6-二甲酸被氧化少于5%。反应在水中进行,过氧化氢的摩尔量为底物的5 倍, 催化剂用量为底物摩尔分数0.75%

Zhao 等报道表面活性剂封装的多金属氧酸盐[(C18H37)2(CH3)2N]7[BW11O39H]催化的过氧化氢氧化吡啶,催化剂的溶解度具有温度响应特性,控制温度就能回收套用催化剂。反应在叔丁醇中进行,过氧化氢的摩尔量为底物的5 倍,催化剂用量为底物摩尔分数0.7%5 例吡啶化合物N-氧化物收率33%96%

Ding 等以磷钒钨酸盐K6[PW9V3O40]·4H2O 催化水中的过氧化氢氧化吡啶制N-氧化物,过氧化氢的量为底物的5 倍, 催化剂为底物摩尔分数0.7%7N-氧化物收率43%93%

Tavakoli-Hoseini 等报道3 种多金属氧酸的有机盐作为吡啶N-氧化物合成的新型高效催化剂,考察了7 种吡啶化合物在无溶剂及甲苯、乙腈和四氢呋喃3 种溶剂中以过氧化氢氧化的效果,其中(TBA)2[W6O19]TBA 为四丁基铵离子)在无溶剂下的效果明显优于(THA)7.7H6.3[NaP5W30O110]THA 为四己基铵离子)和(THPA)6.5H5.5[NaP5 W30O110]THPA 为四庚基铵离子), 收率55%96% 并且优于在3 种溶剂中的效果。对后2 种催化剂而言,四氢呋喃为较佳溶剂。这些催化剂具有价格低、易制备等优点。有趣的是,吡啶-2-甲酸和吡啶-2,3-二甲酸氧化的产物分别为吡啶和吡啶-3-甲酸的N-氧化物,分别失去了2-位羧基。

Larionov 等研究了过氧化氢为氧化剂氧化吡啶化合物为N-氧化物的钼-磷催化体系。综合光谱和晶体结构数据表明, 溶液中活性配合物之一为四核Mo4P 过氧化物配合物,并据此优化了反应条件。磷酸、有机膦氧化物如Ph3PO Et3PO 等对反应有明显促进作用,但双配位有机膦氧化物的效果比单配位的差得多。反应式、底物适用范围及相应收率如下(11-13):

陈建辉等报道2-氯烟酸的合成,以乙酰丙酮钼配合物催化质量分数30%过氧化氢氧化3-氰基吡啶,直接得到烟酰胺-N-氧化物,收率95.0%

Xie 等报道过氧化氢在钛硅分子筛催化下氧化吡啶制N-氧化物。其中Ti-MWW 的催化活性和产物选择性均优于TS-1Ti-Beta Ti-MOR 优化了溶剂、温度、过氧化氢与底物摩尔比、催化剂用量及钛含量, 在优化条件下吡啶的转化率和产物的选择性均大于99%。研究结果显示,水或甲醇为合适溶剂,Ti-MWW 的催化活性极大地依赖于钛活性位点的量。对位阻更大的吡啶衍生物的氧化,Ti-MWW前体的层间甲硅烷化能大大提高催化性能。

2 其他氧化剂氧化制备吡啶N-氧化物

过氧羧酸, 特别是间氯过氧苯甲酸也是吡啶氧化制N-氧化物的常用氧化剂之一,在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使用方便,但价格较高,工业适用性稍差。过氧乙酸、单过氧硫酸氢钾(Oxone)、过碳酸钠等也有报道。

Diemer 等为研究大位阻两性离子型吡啶鎓酚盐作为非线性光学模型化合物, 报道4-溴吡啶N-氧化物类化合物与大位阻硼酸酯经Suzuki 偶联、还原脱氧等步骤制备目标产物的工艺:(14-15

其中,R R′均为H、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)及R=HR′为MeDMF N,N-二甲基甲酰胺,n-Bu4NOH 为四正丁基氢氧化铵,Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯。吡啶化合物的N-氧化以2 份质量分数39%过氧乙酸为氧化剂,5 N-氧化和硝化2 步收率53%65%3,5-二乙基吡啶和3,5-二异丙基吡啶则分别为36%30%

余德超等报道4-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚的合成,其中2-氯吡啶以间氯过氧苯甲酸、二氯甲烷氧化制得2-氯吡啶-N-氧化物,收率85.6%

Pailloux 等报道了2-[(2-三氟甲基苯基)磷酰甲基]吡啶-N-氧化物和2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磷酰甲基] 吡啶-N-氧化物的合成及与镧系元素的配合物化学。相应的吡啶化合物在二氯甲烷中以间氯过氧苯甲酸(1.3 份)氧化,碳酸氢钠为碱,收率分别为58%60%

Pailloux 等又报道2,6-[2-(2-三氟甲基苯基磷酰甲基)]吡啶-N-氧化物和2,6-[2-(3,5-双三氟甲基苯基磷酰甲基)] 吡啶-N-氧化物的合成及与镧系元素的配合物化学。相应的吡啶化合物在二氯甲烷中以间氯过氧苯甲酸(1.3 份)氧化,碳酸氢钠为碱,收率分别为78%75%

Matsumoto 等报道7,7-二吡啶基-2,6-二叔丁基对苯醌甲基化物以间氯过氧苯甲酸、二氯甲烷氧化得到双N-氧化物2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的收率分别为84%83%92%(16)

Matsumoto 等报道苯基-2-吡啶基-3-吡啶基-4-吡啶基甲烷三N-氧化物的合成,氧化使用间氯过氧苯甲酸/二氯甲烷,收率99%。(17

Landa 等以吡啶-2-甲醇等吡啶类化合物为原料,经间氯过氧苯甲酸、氯仿氧化制得2-吡啶甲醇-N-氧化物, 二氧化锰氧化得2-吡啶甲醛-N-氧化物,用于进一步的手性催化羟醛(aldol)反应。吡啶-2-甲醇(R=H)、6-溴吡啶-2-甲醇(R=6-Br)、5-溴吡啶-2-甲醇(R=5-Br)的N-氧化物结构式为(18

收率分别为87%85%85%6-苯基吡啶-2-甲醛乙二缩醛(R=5-Ph)、6-甲基吡啶-2-甲醛乙二缩醛(R=6-Me)和5-苯基吡啶-2-甲醛乙二缩醛(R=6-Ph)的N-氧化物结构式(19

收率分别为78%30%80%

Haginoya 等合成了一系列含吡啶N-氧化物的非脒类Xa 因子抑制剂(R=H2-N-氧化物、3-N-氧化物、4-N-氧化物,3-Me4-N-氧化物)以相应的吡啶化合物经间氯过氧苯甲酸、二氯甲烷氧化得到,4 例收率55%92%。(20

纪宝琳报道2,6-二甲基-4-羟甲基吡啶的合成, 2,4,6-三甲基吡啶为原料, 经间氯过氧苯甲酸、氯仿氧化得到N-氧化物,收率87.1%

陈帅等为制备抗溃疡药泮托拉唑的砜及砜氮氧化物杂质, 将泮托拉唑硫醚以2.2 倍间氯过氧苯甲酸氧化,生成泮托拉唑砜和砜氮氧化物的混合物,硅胶柱层析得到泮托拉唑砜氮氧化物收率29%。温度升高、氧化剂二氯甲烷溶液滴速加快有利于该砜氮氧化物杂质的生成。(21

Binyamin 等报道2,6-吡啶双(N-叔丁基乙酰胺)-N-氧化物(22

的合成及与镧系元素的配位性质, 其中吡啶的氧化以Oxone (组成2KHSO5·KHSO4·K2SO4 为氧化剂,水、甲醇为溶剂,碳酸氢钠为碱,收率97%

Jain 等报道甲基三氧化铼催化, 过碳酸钠为氧化剂的吡啶制N-氧化物氧化体系,催化剂用量为底物摩尔分数的1%,氧化剂与底物摩尔比为2,醋酸量为底物摩尔分数的20% 乙腈为溶剂,6 例收率70%92%

3 结束语

综上所述,由吡啶类化合物氧化制备吡啶N-氧化物的方法较多, 使用最多的是无催化或有催化的过氧化氢氧化法,其次为间氯过氧苯甲酸氧化法,其他氧化法的使用或研究较少。虽然过氧化氢在醋酸中的氧化法最方便最常用, 但氧化产物一般极性和水溶性较大,又是较强的氧化剂,因此如何从反应体系中有效分离出产物, 以及醋酸的高效回收利用也是需要考虑的问题。随着环保要求的不断提高,以水为溶剂的催化过氧化氢氧化最有发展前景, 但需要解决原料的溶解性、产物的分离等问题。

既能有效进行吡啶氮的绿色氧化, 又能安全高效的分离吡啶N-氧化物仍然是一个挑战。相信随着吡啶N-氧化物的应用日趋广泛, 需求量不断增大,更多绿色环保的氧化方法将涌现出来, 而以水为溶剂的催化过氧化氢氧化法一定会得到更快更好的发展,获得更广泛的应用。

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