国内外医药精细化学品产业综述分析

2008-11-07

国内外医药精细化学品产业综述分析   一、全球精细化学品发展特点 精细化学品这个名词 , 沿用已久 , 原指产量小、纯度高、价格贵的化工产品如医药、染料、涂料等。但是这个含义还没有充分揭示精细化学品的本质。近年来各国专家对精细化学品的定义有了一些新的见解欧美一些国家把产量小、按不同化学结构进行生产和销售的化学物质称为精细化学品 fine chemicals 把产量小、经过加工配制、具有专门功能或最终使用性能的产品 , 称为专用化学品 specialty chemicals 。中国、日本等则把这两类产品统称为精细化学品。 精细化工是当今化学工业中最具活力的新兴领域之一是新材料的重要组成部分。精细化工产品种类多、附加值高、用途广、产业关联度大直接服务于国民经济的诸多行业和高新技术产业的各个领域。大力发展精细化工已成为世界各国调整化学工业结构、提升化学工业产业能级和扩大经济效益的战略重点。上世纪 90 年代以来基于世界高度发达的石油化工向深加工发展和高新技术的蓬勃兴起世界精细化工得到前所未有的快速发展其增长速度明显高于整个化学工业的发展。 精细化工率精细化工产值占化工总产值的比例的高低已经成为衡量一个国家或地区化学工业发达程度和化工科技水平高低的重要标志。美国、西欧和日本等化学工业发达国家其精细化工也最为发达代表了当今世界精细化工的发展水平。目前这些国家的精细化率已达到 60% 70% 。近几年美国精细化学品年销售额约为 1250 亿美元居世界首位欧洲约为 1000 亿美元日本约为 600 亿美元名列第三。三者合计约占世界总销售额的 75% 以上。我国精细化工产品占化学工业的 45% 。 进入 21 世纪世界精细化工发展的显著特征是产业集群化工艺清洁化、节能化产品多样化、专用化、高性能化。 1 、全球精细化学品市场繁荣 近几年全世界化工产品年总销售额约为 1.5 万亿美元其中精细化学品和专用化学品约为 3800 亿美元年均增长率在 5% 6% 高于化学工业 2 3 个百分点。预计至 2010 年全球精细化学品市场仍将以 6 的年均速度增长。 2008 年世界精细化学品市场规模将达到 4500 亿美元。目前世界精细化学品品种已超过 10 万种。 2006 年在瑞士日内瓦举办的 Chemspec 欧洲展览会上大批领先的精细化学品公司纷纷参展展示了精细化学品市场的繁荣景象。包括龙沙公司、 Sig-ma-Aldrich 精细化学品公司 SAEC 、 SF-Chem 公司和住友化学欧洲公司在内的大型生产商都预计今后的精细化学品销售额将增长。 龙沙公司的精细化学品中间体销售额持续增长快速增长的领域包括双酮类衍生物。 SAEC 公司的目标是 2006 年精细化学品销售额增长 10% 。该公司同时力争成为前 10 位医学诊断行业的生产商。目前医学诊断行业是高增长的领域全球规模达 300 亿美元。 SAEC 公司的业务将包括为诊断公司提供定制配方并直接供货等。住友公司精细化学品生产基地主要布局于日本以避免来自中国和印度的低成本竞争。住友公司许多原材料来自邻近的中国但它与其他西方公司不同并未在中国建立生产基地。 2006 年的 Chemspec 欧洲展览会参展商达 400 多家其中一半来自中国。 2 、精细化学品涨价促使企业调整战略 2006 年以来医药精细化学品市场的涨价消息不绝于耳。德固赛、 Hovione 、朗盛等公司称许多化学品价格上涨了大约 10% 甚至更多。有消息说从中国采购的原料涨价幅度高达 20% 以上。 综观全球医药精细化学品制造领域成本的吃紧烘托出了亚洲的低成本优势也带给西方医药精细化学品制造商前所未有的压力迫使其进行了业务合并、企业重组、加大投入 保持竞争力等一系列活动。 最近被帝斯曼医药化学品公司收购的 Carbogen Amcis 表示将在瑞士添置一套微反应器装置以扩大在临床前与临床早期药物开发阶段解决问题的能力公司还投资建设了一座高效分析与质量控制实验室于 2006 年底全面投用。 Carbogen Amcis 称扩能的计划贯穿了 2006 年的始终其中包括在瑞士 Aarau 工厂新建了一套工艺干燥装置、在 Neuland 新建了一套工艺过滤装置以及引进了毛细管电泳技术。 Sigma-Aldrich 精细化学品公司已收购了手性色谱企业先进分离技术公司 Astec 。 Astec 年销售额约为 200 万美元主要开发生产手性色谱介质和色谱柱。此次收购将使 SAFC 能够更好地为对医药、食品、饮料及化妆品行业有重要意义的手性化合物的分析与纯化提供支持。 2006 年 10 月初 SAFC 宣布计划投资 1600 万美元以扩大符合 cGMP 规范的蛋白质纯化设施的产能将在其位于密苏里州圣路易斯的生产基地建设一套天然与重组植物蛋白纯化设施预计将于 2007 年 4 月投入运行。 Saltigo 最近宣布了几笔投资投资总额超过 1000 万美元。虽然市场竞争非常激烈但 Saltigo 在 2006 年初经过重组成为朗盛公司的独立实体之后正在取得进步。 Saltigo 的年销售额约为 4 亿欧元并正在迅猛增长。据悉 Saltigo 将继续从事高度复杂、涉及高水平技术的多步反应化学。在 Saltigo 的销售收入中医药和特种化学品各占 25% 的份额农用化学品占 50% 其中医药业务的增长是最为迅速的。 德固赛也对其医药原料和中间体精细化学品业务持乐观态度。公司定制合成业务副总裁 Rudolf Hanko 预计未来几年中定制合成业务销售额将以年均 5%~10% 的速度增长。 2006 年又与精细化学品制造商大连绿源药业及印度 Hikal 之间签署了供应合同以确保德固赛在定制化学品市场持有一定竞争力使德固赛 进入那些承受高价格压力的价值链部分同时还可以使质量与知识产权保护得到保证。如今德固赛既可以为医药公司提供在亚洲生产的低成本选择也可以为其提供在西方生产的低风险选择。 帝斯曼于 2006 年 9 月份将其位于密执安州的为通用名药市场生产原料药与医药中间体的工厂出售给了雅宝公司。帝斯曼称此举是公司业务基地重组战略的一部分。 巴斯夫从一年前收购 Orgamol 后已两次宣布削减其位于德国明登精细化学品工厂的产能并裁撤员工。 2006 年 10 月初公司宣布计划将动物营养品与人用营养品业务合并为一个部门归属精细化学品事业部并将关闭其位于德国 Offenbach 的营养添加剂开发中心。营养品业务重组将减少 73 个工作岗位。据统计巴斯夫全部精细化学品业务在 2005 年亏损了 5800 万欧元约 7350 万美元而 2004 年的税前利润为 5600 万欧元 2005 年的销售收入同比下滑 3% 降至 17 亿欧元。巴斯夫 CEO J ü rgen Hambrecht 称一些重要的产品线价格较低严重影响了销售收入和利润。但其表示精细化学品仍是公司的核心业务 2005 年收购 Orgamol 即显示了巴斯夫长期致力于精细化学品业务的雄心。 产品质量问题如今已经和亚洲企业崛起之势一道成为欧美国家的高度关注点。 Socma 、欧洲精细化学品集团 EFCG 等贸易机构正在要求药品监管机构强化措施以保证全球范围内制造的原料药符合同一标准。欧盟将于 2007 年 6 月 1 日 全面实施的 REACH 法规即是规范化学品贸易的最新举措。 3 、欧洲精细化学品重点仍是医药精细化学品 2005 年欧洲的精细化工产品销售额是 104 亿美元增长率为 5% 预计到 2009 年将达到 129 亿美元欧洲的精细化工产品基本属于医药精细化工产品。美国没有具体数据但在一份报告中指出化学催化剂市场将以 3% 的速度递增 2009 年达到 12 亿美元最主要的用途是生产医药精细化工产品和农药相关精细化工产品。该报告同时指出在当前亚洲公司的竞争力日趋增强以及美国食品与药物管理局 FDA 放慢对新化工公司的审批速度的情况下欧洲公司应该对业务进行重组同时向药品行业提供更为广泛的服务。 F&S 咨询公司的分析师在报告中指出业务的重组将给境况不佳的欧洲医药精细化学品市场注入活力。欧洲精细化学品公司应该着眼于长期的技术发展同时应成为制药工业的服务提供商包括咨询业务。该报告同时指出欧洲精细化工公司需要将发展重点集中在优势技术如高效活性药物成分 API 和危险化学品领域。这些公司同时还必须加强客户服务提高产品质量尽力与亚洲公司合作以维持一种长时间稳定的局势。 全球著名的制药公司辉瑞 Pfizer 和默克 Merck 近来都在进行大的业务重组计划精细化学品供应商将得益于此。该分析人士认为这标志着制药公司重组努力的开始将给欧洲药品精细化学品市场带来巨大的市场机会。 F&S 预测欧洲精细化学品市场将继续进行整合。由于需求与供应的不平衡一些药品精细化工公司价值被低估这给私人资本公司收购这些公司提供了一个合适的时机。 医药领域的并购专家则称印度公司当前只是收购一些小市值的西方精细化学品公司并没有对一些大型精细化学品公司的收购发生兴趣主要原因是亚洲公司只能在亚洲以较低的成本进行生产。 4 、中国成为世界精细化学品生产和消费大国 统计表明目前中国精细化工门类已达 25 个品种达 3 万多种已建成精细化工技术开发中心 10 个精细化学品生产能力近 1350 万吨 / 年年总产量近 970 万吨年产值超过 1000 亿元。 2004 年以后我国精细化工率已上升到 45% 。中国成为世界精细化学品生产和消费大国。 我国精细化工产品一方面某些生产工艺难度不大的产品能够自给自足甚至出口另一方面工艺复杂甚至创新性产品则需要进口。 庞大的中国精细化学品市场吸引跨国公司多领域投资全方位进入投资领域涉及精细化工原料和中间体、催化剂、油品添加剂、塑料和橡胶助剂、纺织皮革化学品、电子化学品、涂料和胶粘剂、发泡剂和制冷剂替代品、食品和饲料添加剂以及医药等从而有力地推动我国精细化工产业的发展。 例如世界著名的精细化学品生产商、德国第 3 大化学品公司德固萨公司看好中国专用化学品市场 1998 年以来德固萨公司已在我国南京、广州、上海、青岛、天津和北京等 11 个地区建有 18 家生产厂 2004 年实现营业额达到 3 亿欧元。为了扩大中国市场并成为中国特种化工领域的领跑者德固萨去年在上海成立了研发中心为中国乃至亚洲市场研发专用产品。 据德固赛公司预测到 2008 年中国专用化学品生产量在世界上将仅次于欧盟占 31.8 而居第二位占 19.9 。 2000 2008 年新增产能中中国将占 27.9 日本占 5.8 、北美占 15.7 、欧洲占 28.6 、世界其他地区占 21.9 。柠檬酸的年出口量已接近 40 万吨约占全球总消费量的三分之一维生素 C 的出口量已突破 5 万吨占全球总消费量的 50% 以上。据预测中国特种化学品产业产值在 2000 2008 年间将翻一番以上 2008 年将达到 1 85 亿美元年。 中国与美国 EASTMAN 、日本宇部、日本大冢、德国 DEGUSSA 、荷兰 DSM 等长期合作对其产品在中国进行市场开发积累了丰富的分销经验完善的销售网络覆盖了中国精细化工领域最活跃的地区。 二、医药精细化学品发展的形势特点 医药精细化学品 PFC 可定义为用于制药业以制造药用物质和有效成分的精细化学品。因而 PFC 包括一批数量巨大、其分子复杂性、价格或数量要求颇为不同的产品。笔者认为从结构上分它包含三大部分基本分子结构、可供配方的有效成分和定制分子。按生产过程分它包括医药专用化工原料医药中间体原料药和药剂。按制药所需原材料分它包括医药中间体或原料药辅料和配料催化剂助剂溶剂、试剂等。 1 、药物市场迅速发展为医药精细化工市场提供难得机遇 有关 PFC 消耗的可靠统计数字估计用于制药业的 PFC 在 500 亿美元左右约为制药业总营业额的 13%~14% 这个数字包括所用的全部精细化学品估计也包括专供和开放市场销售的产品。这两者之间的比例约为 50/50 即商品市场规模相当于 250 亿美元这是迄今全球精细化学品业最大的终用户。这个 250 亿美元的商品市场由 4 个主要战略部分组成即基本结构、定制中间体和活性组分、标准有效组分和过程开发。 基本结构的市场规模估计为 40 亿美元年增长率 3% 比制药业整体预期的增长率低。这个部分包括用于合成复杂分子结构的前阶段中间体如氟代苯、氯代甲苯或乙酰乙酸酯等。 定制中间体和活性组分包括后阶段中间体以及活性组分的生产按用户的要求或单个地供应。它的总需求在 60 亿 ~70 亿美元之间年增长率为 7%~8% 。这个市场的大部分是后阶段中间体因为只有为数不多的制药公司完全分出它的全部有效组分合成。迅速适应用户的要求、遵循 cGMP 和其它质量标准的能力是衡量价值创造的重要因素。 标准有效成分即不需进一步化学合成即可用于药物配方的分子或称原料药是迄今 PFC 中最大的部分其市场规模约为 150 亿美元年增长率在 5%~6% 之间。这个市场充满机会尤其是存在各种未开发的领域。 过程开发广义地包括有效组分及其相关关键中间体生产的可行工业过程开发的运作和服务。与上述部分主要提供产品不同的是它提供服务。由于制药业缩短产品上市时间和充实产品供应管道要求的压力迫使企业采用新发现工具如组合化学和高产出合成及分出部分开发和合成工作量。这部分市场的规模在 5 亿美元左右过去几年的增长率超过 10% 。 按用户划分 PFC 市场至少有 4 种模式的用户即大型制药公司、新兴制药公司、各种机构如 WHO 和通用名药生产商。它们依赖 PFC 商品市场的程度极为不同后二者依赖程度最高。 PFC 的供应结构极为宽阔总计有超过 1000 家公司以这样或那样的方式从事 PFC 生产。从策略上可以区分至少 5 种不同的供应商即大型化学集团公司如 BASF 和 Rhodia 传统从事基本结构的生产、独立精细化学品生产商如 Dipharma 、 F.I.S 、 Siegfried 和 Lonza 主要从事精细化学品开发、始创公司 MediChem 、 Albany Molecular Research 或 Onyx 主要从事过程开发服务过去几年发展极快、新兴公司和综合性制药公司主要活跃在标准有效组分领域。新兴公司的作用今后将会增强而大多数综合性制药公司会越来越减弱它们在商品 PFC 领域的活动。 美国的医药精细化工产品销售额远大于欧洲。美国在 2001-2005 年批准上市的化学药物共 111 个平均每年超过 22 个。根据先导化合物筛选规律、临床研究转化率和批准成功率推算最保守的计算如果在未来 5 年维持同样的新药上市数量至少需要合成中间体、先导化合物和新药候选化合物 22 万个以上。虽然除了美国在世界范围内即便是欧洲也很少有创新药物但是仿制药物、 Me Too 的研发不计其数如果把这些因素考虑在内需要合成的医药精细化工产品的种类可说是天文数字。医药精细化工产业与药品市场发展动态关系密切。虽然 2001-2005 年全球处方药销售额大幅度增长但这 5 年间美国 FDA 批准上市的新药数量较少很大程度上压制了医药精细化工业的发展。也正是这 5 年精细化工硬件建设紧锣密鼓造成生产力过剩。 2005 年底以来形势发生了质的变化各种影响因素朝着有利于精细化工业成长的方向发展。药物市场迅速发展为医药精细化工市场提供难得机遇。 2 、全球医药精细化工产业链条正处于共振状态中 过去 10 年医药精细化学品业出现了明显变化其表现是制药业内供应商联合、兼并和收购增加及投资者对这个部门吸引力观念的改变。 2006 年上半年的全球定制生产和精细化工市场可谓异彩纷呈。亚洲厂家继续在亚、欧地区投资扩产美国和欧洲厂家以合作或者首次投资项目的方式把部分生产基地转移至在亚洲大型制药企业为了追求更大利益则诉诸于扩产还有一些厂家则处在转型之中。 一批畅销药品的专利保护即将陆续过期市场容量再次得到深度挖掘由此催生了仿制药和新药开发的热潮整个产业链条正处于共振状态中。原料药生产厂家正随时调整战略以迎接新的发展机遇。 在正在崛起的亚洲生产厂家中最引人注目的或许是印度 Nicholas Piramal 制药公司 NPIL 。 2006 年 6 月 NPIL 收购了辉瑞位于英国诺森伯兰郡的工厂这家工厂具备生产、销售原料药和制剂的能力。由此 NPIL 与辉瑞达成了一份供应协议即在 2011 年 11 月之前向辉瑞提供价值高达 3.5 亿美元的产品。这是 NPIL 迄今为止在欧美市场的第三次收购行为。 印度 Dishman 制药及化学公司也在积极提升其在全球精细化工市场上的地位。 2006 年 5 月其收购了瑞士精细化工企业 CarbonGen AG 公司和 AMCIS 公司一举加强了高效原料药 HPAI 的生产能力。此前印度 Dishman 已经收购了专事臭氧化学研究领域的 I03S 公司和合同生产研究公司 Synprotec 。 除了通过收购扩大实力以外企业还进行了大规模固定资产投资。在印度 Ahmedabad 市印度 Dishman 公司的 Bavla 生产基地前不久刚刚竣工了 75000 平方英尺面积的研发中心。研发中心包括符合 cGMP 标准的规模化生产车间和试验室 2006 年 5 月 Bavla 生产基地为比利时 Solvay 制药公司生产高血压治疗药物甲磺酸依普罗沙坦 eprosartan mesylate 的生产过程顺利通过了美国 FAD 的检查。 与此同时 Dishman 公司还扩建了其设在印度 Naroda 工业区的工厂以生产符合 cGMP 标准的季铵盐化合物、磷化合物和某些散装药物。据悉印度 Dishman 公司还将业务铺到了中国。 2006 年年初其在上海购买了 80000 平方米工业地块用于建设投资达 1 亿美元的生产第四代化合物及中间体项目以及一家计划于 2008 年竣工的原料药厂。 此外印度企业还通过控股、参股的方式强化自身的地位。如印度矩阵实验室 Matrix Laboratories Ltd. 最近频频出击收购了专事发酵和生物催化技术开发的 Concord 生物科技公司 55 的股份和瑞士原料药技术公司 Explora Laboratories SA 43 的股份并控股了比利时仿制药生产企业 Docpharma NV 公司。 中印原料药供应商在全球市场上的日渐渗透正促使欧美企业想方设法优化、转变经营模式。当前欧美企业正将触角伸向印度或中国或者与当地厂家达成转包生产合同或者在当地建立分支机构而另一种可行性办法就是开发具有吸引力的技术。因此向亚洲国家转移生产基地和研发中心的趋势越来越明显。 例如德国德固赛集团 Degussa AG 就在积极向亚洲扩展其与大连绿源新化学药业股份有限公司组建了一家定制生产合资企业。这是德固赛集团 横向合并 战略的一部分目的就是借助亚洲的生产设施来生产受到专利保护的中间体、原料药以及非专利原料药从而降低企业的运作成本而在欧洲的定制生产基地则集中精力生产受到严格管制的高价值中间体和专利原料药。为了顺应这一发展战略德固赛集团决定将属下定制生产原料药和高级医药中间体的 Raylo 化学公司出售给美国 Gilead 科学公司。 美国阿尔巴尼分子研究公司 Albany Molecular Research Inc. 目前正在印度海得拉巴新建一家面积达到 5 万平方英尺的研发中心预计于 2007 年投入运行主要从事定制化合物和医药化学的研发工作。据悉这家研发中心也将设立一个原料药和中间体的规模化实验室。 瑞士龙沙公司 Lonza 目前正在广州南沙投资 2 亿美元建设一家生产多用途原料药和中间体的综合工厂工厂将具备大规模生产和小规模试产的能力。今年年初龙沙公司还在广州南沙新建了一家原料药和中间体研发中心。 为了应对亚洲厂家崛起而变得激烈的竞争众多企业正积极寻求拓展之道。如 2006 年 5 月 SAFC 公司收购了霍尼韦尔国际公司 Honeywell International 在爱尔兰的定制生产企业 Iropharm 公司这是 SAFC 公司构建大规模定制生产能力的发展战略的一部分。 SAFC 公司最近还刚刚完成了其高效原料药生产厂的扩建项目。龙沙公司则将目光转向了生物制药领域。其收购了比利时 UCB 公司的多肽制品生产部门且在新加坡新建一座大规模的哺乳动物细胞培养工厂等等。 然而精细化工市场暂时未能俘获战略投资者的心私募股权公司的身影此时却屡屡在精细化工市场上隐现。 2006 年 5 月美国路博润公司 Lubrizol Corporation 将下属从事原料药和中间体生产的 Pharmazell GmbH 公司卖给了德国私人股权投资公司 Auctus Management GmbH 公司。瑞士 Clariant 公司以大约 8900 万美元的价格将历经几次收购才建立起的药用精细化工部门出售给了私募股权公司 TowerBrook Capital Partners LP 。而在 2006 年年初法国 GroupeNovasep SAS 公司将其在 2005 年收购来的精细化工部门 Rohner AG 出售给了私募股权公司 Arques Industries AG 公司。业内人士分析私募公司的介入或许是全球精细化工市场正处于业态转变的信号。 3 、亚洲医药精细化学品制造商迅速崛起 亚洲医药精细化学品制造商仍然是该领域成长最快的企业。该地区的增长受到低成本的推动如印度的医药制造成本比西方国家低 50% 研发成本上约是西方的 1/8 去年印度还引进了承认国际专利法的监管制度。印度医药精细化学品公司也在业绩上有喜人的斩获如印度 Jubilant Organosys 公司 2006 年的销售收入增长约 35% 利润也将实现健康增长 Hikal 公司医药业务 2005 财年截至今年 3 月 31 日销售收入达到 8.3 亿卢比 1840 万美元同比增长 68% 。 中国和印度的迅速崛起对西方是一个巨大的挑战。庞大的国内市场是中国企业的优势这使它们无需向海外市场出口就能在本国实现大规模的增长。相反印度精细化学品企业主要受出口拉动。不过一些西方医药精细化学品制造商表示亚洲产品可能会很便宜不过质量也可能较次。 印度公司主动出击的发展战略是充分利用了其在高技能、低劳动力成本等方面的优势再加上其在经营管理的长处和雄厚的经济实力才能在全球原料药市场步步为营而中国多采用的是合作方式比如浙江海正药业股份有限公司与美国雅来公司将在中国合作新建一家万古霉素生产厂雅来拥有其所有权和经营权海正提供相关技术为雅来供应万古霉素原料药。 4 、印度医药精细化工企业大肆收购西方资产 在西方公司眼里印度才真正对它们形成了威胁这是因为印度的制药及精细化工行业已具有相当的规模印度大小公司一直在更新它们的技术装备以满足美国最新的药品生产质量管理规范 cGMP 的要求在研究领域以及新兴的合同化学研究领域印度也具有一定的实力。相反中国在这些行业的发展主要是通过欧洲和印度公司在其生产领域进行大量投资取得的。 自上世纪 90 年代末以来西方化学品公司由于在药用化学品经营领域业绩持续滑坡正逐渐淡出这一业务领域。与此同时印度公司却 鱼贯而入 。结果是随着时间的推移这些低成本的印度生产厂家正大肆吞下西方化学品公司剥离出来的内部高成本资产。 这波资产收购潮兴起于 2005 年下半年。当时美国的 Avecia 公司将其设在英国和加拿大的生产设施卖给了印度 Nicholas Piramal 制药公司 NPIL 。今年上半年美国首诺公司 Solutia 将旗下的瑞士化学品公司 CarboGen Amcis 出售给了印度 Dishman 药用化学品公司法国罗地亚公司 Rhodia 将其设在英国的 Pharma Solutions 公司卖给了印度沙森 Shasun 化学药品公司。 印度的成本优势是巨大的甚至盖过了中国这主要源于它的劳动力成本较低。由比利时一家调研机构发布的一份新的研究报告指出印度每个劳动力每年的成本在 3000 美元中国则在 4000~6000 美元之间而西欧国家超过了 50000 美元。研究报告还提到在印度和中国进行投资可以节省大量的成本。 分析人士认为收购欧洲厂家的资产虽然可以给印度公司带来若干好处但他们对印度公司运作这些工厂的合理性提出了质疑。这些出售资产的公司大多数是美国或欧洲制药公司优先选择的供应商但它们出售的资产本身已无多大的价值因为这些资产不再能够被有效地用来组织生产。 印度公司国外设点的真正原因是它们在实施一项两全其美的发展战略。这些印度公司生产药物中间体的历史至少都有 20 年了近年来它们通过委托生产方式陆续进入了原料药生产领域。对它们来说从西方公司那里购入已建立起一定客户群的生产基地无疑具有很大的吸引力这就好比获得了一项新的技术。同时可以从早期的药品开发向商业化生产延伸。这些资产可以与他们设在印度的生产基地匹配并且显然可以整合在一起。而且作为制药企业他们能够比以前拥有这些资产的化学品公司更加有效地运作这些资产。 通过收购 Avecia 的资产 NPIL 获得了原 Torcan 化学品公司设在加拿大的生产设施这家工厂专业从事早期产品的开发并拥有大批生物科技客户和制药行业的新兴客户。 NPIL 还将获得 Avecia 公司设在英国 Billingham 市的工厂所拥有的发酵技术以及设在苏格兰 Grangemouth 市的高效原料药生产设施。 NPIL 还收购了辉瑞公司设在英国 Morpeth 市的生产厂。根据双方达成的协议 NPIL 将成为辉瑞公司的一家重要供应商。 NPIL 表示通过一份为期 7 年的合同公司将向辉瑞动物健康部门提供工艺开发及规模化服务从而将在辉瑞公司的全球委托生产网络中成为最大的一家供应商。 虽然现在就推断印度公司将在这一领域做得更好还为时过早但毫无疑问一些印度公司将会取得长期发展从而在全球委托生产药品领域扮演一个重要的角色。 5 、仿制药风潮将对医药精细化工产业产生强大冲击 进入新世纪全球医药市场大幅度增长市场容量正在得到深度挖掘由此催生了仿制药和新药开发热潮。首先 2001-2005 年全球处方药连续突破 4000 、 5000 和 6000 亿美元大关已经成为重大产业。尽管化学药品不是发展最快的但仍然是份额最大的占有 90% 左右逐渐盘活医药精细化工产业。其次尽管 2001-2005 年美国 FDA 批准上市的新药数量是各历史阶段最低的相当程度上压制了大型制药企业的研发热情但是 R&D 投入并没有下降。 2006 年美国和欧洲新批上市的药物数量有所上升更大地刺激了 R&D 投入。第三一批畅销药的专利保护陆续过期从 2007 年至 2011 年将有超过 510 亿美元的新药将失去专利保护通用名药我国称之为仿制药将随之出现虽然通用名药只是原创药物价格的 15%~20% 但是处方量将大幅度增加。如默克公司的降血脂药物 Zocor 是 2001-2005 年的销售亚军 5 年销售合计 320 亿美元 2006 年专利保护到期刺激了众多产厂家追仿需要大量的中间体和原料药。医药精细化工产品的发展机遇已经到来。影响医药精细化工产品市场的 3 个关键因素都出现了正面变化。这还仅仅限于处方药如果将 OTC 和科研试剂计算在内对医药精细化工市场的促进将更大这是全球健康大市场的必然趋势。因而过去 5 年由于过度投入造成的生产力过剩大致在 25%~40% 之间进而导致的行业利润下降已经在 2004 年年底到达谷底 2005 年中期开始回升。 当然行业竞争仍然存在并进一步白热化。美国和欧洲仍然是医药精细化工最主要的生产基地尤其是具有高附加值的原料药和重要中间体。但欧美公司存在生产能力变应性差的弱点正在面临来自亚洲公司强有力的挑战。欧美国家为应对来自亚洲国家公司的竞争加大投资力度防止更多制药企业绕过欧美公司去亚洲。当前欧美企业正将触角伸向印度或中国向亚洲国家转移生产基地和研发中心的趋势越来越明显。亚洲是另一个重要生产基地主要在印度和中国相比之下印度的规模更大。当然巨大的市场总会有新的玩家进来。如亚美尼亚在苏联解体之后精细化工产业受到很大的负面影响但是生产能力还存在正在积极地寻找新的发展机会。希望利用其廉价的劳力和强大的技术优势对制药行业提供全方位的服务其人员工资是印度的 1/3 是德国的 1/40 相当于 1200 人民币 / 月比我国还具有竞争优势。 总之仿制药风潮将对精细化工产业产生强大冲击。 三、医药精细化学品产业发展热点 一、药用辅料充满了新商业机遇 精细化工企业对开发生产药用辅料的兴趣与日俱增。药用辅料已经不再是没有活性的 填充剂 而是充满了巨大诱惑力的新商业机遇。 1 、药用辅料发展的新特点 1 辅料产品不仅能帮助降低药品生产工艺难度还能通过更优越的控释手段来提高疗效。 随着研究的深入行业对辅料的认识也逐渐更新。精细化学品公司发现很多传统的化学产品在制药过程中往往能发挥其独特的作用。例如全球最大的二甲亚砜供应商 Gaylord 公司历来也是美国制药工业最大的二甲亚砜生产商原先其仅将二甲亚砜作为一种原料药的溶剂使用。不过当研究发现二甲亚砜能促进透皮制剂的药物吸收时 Gaylord 公司立刻转而生产美国药典标准级别的二甲亚砜即便对二甲亚砜如何促进药物吸收的机理还不能完全阐明。 2 一些专业化学品公司为了吸引买家在开发了新型药用辅料的同时也开发了与该辅料相关的制剂技术并将这些技术以许可的形式或转让给药品制造商。 Degussa 公司就是一个很好的例子该公司在其聚合物辅料的基础上连续开发了 3 种新型技术以确保药物能在 24 小时内稳定释放。从这个意义上来说 Degussa 公司已经脱离了传统的药用辅料生产者的角色而成为了一个新型的给药技术服务商。自 2003 年 Degussa 公司开始这项服务以来已经有很多制药企业对这项技术产生了兴趣。 2 、我国药用辅料形势 1 据了解目前我国共有 44 家药用辅料生产企业市场规模在 10 亿元左右。从品种上看当前世界先进工业国家的药用辅料已达 300 多种而我国只有几十种且大多生产传统辅料新型的药用辅料生产企业较少总体档次较低严重制约了我国医药产业的发展。 2 药用辅料的管理仍存在一些待解决的问题。例如部分辅料各个省的标准都不统一不同省用不同的包衣粉制剂的统一难度较大标准老化一直没有修订等。 3 国内辅料企业同国外水平的差距相当明显。例如微晶纤维素药典只有一种标准国外最大的生产企业德国 JRS 公司现在可以根据性能不同如流动性差异分别生产出 ph101 、 102 、 105 等型号国内目前还只能生产最普通的一种。相应地我们的价格也上不去。 4 药用辅料呼唤统一国家标准但有相当难度。其原因在于 首先药用辅料有其特殊性即使在国际上药用辅料的生产也一直缺少明确的生产指南。一大原因在于企业难以承受由此带来的经济成本。辅料生产商不单生产药用辅料同时还要供应其他精细化工市场的辅料产品。据统计大多数企业所产的药用辅料比重仅为 10 有时甚至还不到 5 。如因生产药用辅料必须执行 GMP 企业的生产成本将大幅提高。 其次药用辅料成分和作用的多变性也是不可不考虑的因素。随着生物技术的进步和以蛋白质为基础的新疗法的兴起药用辅料的定义也在发生改变。新的抗体或其他新概念产品都被纳入了药用辅料的范畴。这些变化为制订新标准增加了不少难度。 5 药用辅料企业要发展除了自身要加强质量监控做到规范经营以外还应该重视自主创新 辅料与药品生产工艺联系紧密因此市场上应多以技术营销开路。 国内企业还可以在复合辅料上进行尝试如微晶纤维素和其他辅料复合使用会更加方便。 目前全封闭性的生产工艺也需要辅料作复合这代表了今后的一个发展方向将品种做细做精也有一定的市场。 开发新型药用辅料使进一步提高保证药物安全、有效、稳定、方便地应用成为可能这也是我国医药工业发展的方向。 二、手性化学品药物成为医药精细化学品市场新的增长点 全球精细化学品市场新的增长点 -- 手性化学品药物目前已占据医药市场的半壁江山为人类安全高效地用药提供了可靠的技术保障。随着中国加入 WTO 后众多医药跨国公司进入中国如何在手性化学品药物市场上占有一席之地成为医药行业讨论的焦点。 十几年前手性化学品对于大多数人来说还是陌生事物而今由于手性技术的日臻成熟世界手性药物市场以前所未有的速度迅猛发展。据相关统计数据 2002 年全球 500 种畅销药物中手性化学品药物有 289 种占 59 。专家预测 2005 年世界手性化学品药物总销售额将达 1720 亿美元 2010 年可望超过 2500 亿美元。 手性化学品是指具有左或右旋对映体化学结构的单一对映体药物。目前使用中的化学合成药通常为由左、右两个对映体组成的混合物。许多药物真正起作用的是一种对映体而另一种对映体不仅无药理作用还会造成副作用。单一异构体手性化学品药物既有良好药效又能最大程度消除副作用必然市场前景广阔。 由于手性药物市场前景看好巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。如美国陶氏化学与澳大利亚 Alchemia 公司合作专门从事手性碳水化合物类药品与营养品 寡聚糖 的开发罗地亚与 Aldrich 公司合作共同投资 300 万美元生产手性医药中间体 Cambrex 公司与 Syn-thon 公司也在着手开发一系列手性药物中间体。 波士顿咨询集团的研究报告指出中国目前的药物市场居全球第 7 位居于美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到 2010 年中国的药物市场将达到 240 亿美元超越英国和意大利列第 5 位。中国将随着人们对用药安全、高效等方面要求的不断提高对手性药物的需求逐年增长。 据对中国药典的化学药品、抗生素等原料药的统计其中单一对映体药物有 144 种。我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法对外消旋最终产物或对消旋中间体进行拆分。早在上世纪 60 年代我国就开展了甾体化合物的微生物转化研究并用于工业生产。 从上世纪 70 年代后期开始我国进行手性化合物的生物合成研究实现了 L 天冬氨酸和 L 苹果酸的工业化。最近几年多种化学合成手性药物及其中间体实现了工业化。我国手性药物工业虽有一定基础但对化学合成和生物合成的工业化应用并不多与世界手性工业的发展有较大差距。我国 十五 期间已投入 200 亿元进行手性关键技术的研发在该领域取得了重要的科研成果。 据介绍四川大学在设计和制备手性固定相方面已获得发明专利并完成产业化技术的开发。此外他们还开发了生物催化拆分与获得发明专利的特殊分离技术联用制备手性制药中间体光学活性戊醇等的生产技术。中科院成都有机所将手性技术推向市场将包结拆分技术应用于手性药物的生产取得了较好的经济效益。成都生物所在手性生物技术开发和应用方面也取得了显著成就。 专家提出近年来医药跨国公司进入中国后在手性药物市场上竞争激烈如何在这一市场上争得一席之地是我国手性药物研究开发不容回避的现实问题。专家对我国手性药物的研发提出了 4 点建议一是加强单一异构体的合成技术开发二是开发具有自主知识产权的新药三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。此外专家还提出研究人员在选择手性药物产品开发课题前应加强交流优势互补联合攻关避免重复投入。 三、利用生物催化法合成精细化学品的新技术前途无量 工业生物技术已经成为继生物制药、生物农业后的第三次生物技术浪潮将对物质制造和加工、生物能源及生态与环境保护产生极其深远的影响。工业生物技术的核心是生物催化作为生物催化剂的酶在工业生物催化中起着关键性的作用。在 2005 年全国化工技术交流和成果推广会上北京化工大学谭天伟教授和清华大学邢新会教授在其报告中介绍了部分利用生物催化法合成精细化学品的新技术以及环境生物技术例如发酵法生产透明质酸发酵法生产谷胱甘肽。发酵法生产 L- 乳酸用脂肪酶合成棕榈酸异辛酯用脂肪酶合成维生素 A 棕榈酸酯脂肪酶合成中链甘油酯葛根素分子印迹分离技术发酵废菌丝体提取麦角固醇肝素酶的重组大肠杆菌高效生产、分离耦合及其应用技术好氧 - 厌氧反复耦合生物反应器处理废水新工艺等。 四、有机氟精细化学品开发活跃 有机氟精细化学品包括氟农药、氟医药、氟染料、含氟芳香族中间体、含氟表面活性剂和氟惰性流体等。 1 含氟医药 含氟医药由于含氟有机化合物具有特异的生物活性和生物体适应性含氟药物的疗效比一般药物强好几倍其开发最为活跃。目前世界上已商品化和正在开发的含氟医药有近百种。部分重要产品有镇静剂氟哌利多抗肿瘤药氟脲嘧啶消炎药二氟拉松激素类药氟氢可的松、氟氯耐德、氟氢缩松、氟地卡松抗心率失常药氟卡尼抗真菌药氟康唑、氟胞嘧啶抗癌药磷酸氟达拉宾催眠药氟马西尼抗哮喘药氟尼缩松抗忧郁药氟西汀百忧解抗忧郁药类世界销量第一减肥药氟拉明。 国内目前研制及生产的含氟医药已有 30 余种较大型的生产企业有浙江鹰鹏化工有限公司、浙江新昌县三原医药化工有限公司、巨化集团临海医药化工厂、浙江三门县经纬化工厂、浙江莹光化工有限公司等。 2 含氟医药中间体 含氟医药中间体主要包括芳香族氟化物和脂肪族氟化物其中又以芳香族氟化物为主。芳香族氟化合物有多氟苯类氯、溴、碘氟苯类氟硝基苯类氟苯胺类氟苯酚类氟苯甲醛类氟苯丙酮类氟苯甲酸类苯甲酚氯类氟甲苯类和其它氟苯类以及单三氟甲苯类双三氟甲苯类氟吡啶类三氟甲基吡啶类等。 目前具有良好市场前景的含氟芳香族医药中间体如 2 4- 二氯氟苯用于抗感染喹诺酮类药环丙沙星、氟氧沙星、氟哌酸等的合成对氟苯酚用于消炎抗风湿类药硫茚酸、醛糖还原酶制剂索比尼尔合成对氟苯甲酰氯用于心脑血管类药有氟伐他汀钠合成 3- 氯 -4 氟苯胺用于氟喹酮类抗菌药合成 4- 溴 -2- 氟苯胺用于消炎药布洛芬合成 4- 氯 -4- 氟苯甲酮用于医用驱虫剂氟苯咪唑合成另外脂肪族氟化物氟溴甲烷是头孢类药头孢氟铵的重要中间体。上述医药中间体在市场上仍有着很强的竞争力。为了降低成本国际上正把中间体市场转移到亚洲。其中 2 4- 二氯氟苯、 3- 氯 -4- 氟苯胺和三氟甲苯的国内外市场前景相当乐观生产规模也较大。如作为环丙氟哌酸原料的 2 4- 二氯氟苯国内需求量达 2000~3000t 美国、日本、德国、意大利均需进口喹诺酮类药物重要中间体 3- 氯 -4- 氟苯胺同样有很大缺口。浙江省东阳市化工二厂、江苏暨阳化工集团 公司、山西省交城化学工业公司、椒江市化工二厂、横店得邦 - 永安化工有限公司、天津市施普乐医药技术发展有限公司、中国北方化学工业总公司等企业是目前国内生产和销售这部分产品的较大型企业。另外阜新市化工三厂、太原制药厂有芳香族氟化物的基本原料氟苯生产。 五、生物质精细化学品得到越来越广泛的应用 全球范围的能源资源短缺以及环境恶化已成为制约石油和化学工业发展的瓶颈。与此同时生物质精细化学品由于具有生产过程环境友好和产品可降解等特性正得到越来越广泛的应用。在 2006 年举办的首届有机中间体及精细化工科技周上大连理工大学精细化工国家重点实验室张淑芬教授指出生物质原料精细化学品经过 20 余年的培育和发展目前正逐步形成产业集群。以生物资源为原料制备的精细化学品种类繁多在世界范围受到关注、可规模生产的主要有糖基生物质精细化学品、淀粉类精细化学品等纤维素 / 半纤维素精细化学品、木质素精细化学品和油脂类精细化学品等的发展也很快。例如变性淀粉山梨醇烷基糖苷蔗糖酯等。 五、结语 精细化学品是当今化学工业产品中最具活力的领域而医药精细化学品又是精细化学品中最具活力的领域。 越来越多的迹象表明医药精细化工产业正在迅速回升生产能力过剩所导致的利润下降问题正在缓解。但是竞争仍是不可避免和激烈的。不同于制药企业 后发制人 的创新理念医药精细化工发展的关键是抓住机遇抢占先机。 以往医药精细化学品大多由制药公司自行生产随着生产分工的深入与技术的进步很多医药精细化学品交由化工企业生产。近年来由于医药精细化工产品出口不像药品那样受到进口国的严格限制且产业重心正向发展中国家转移我国医药精细化工产业获得了极好的发展机遇。但是各国日益严苛的法律法规如欧盟刚开始执行的 REACH 法规将把许多不符合规范的医药精细化学品拒之门外必须引起我国医药精细化学品生产企业的高度重视。

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