手性化合物制备与合成

2003-01-08

自然界里有很多手性化合物,它们具有两个异构体,如同实物和镜像的关系,通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手,它们看起来非常相似,但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时,它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物,一个异构体可能是有效的,而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。例如沙利多胶(Thalidomide,即镇静药酞胺哌啶酮)只有R-(+)-构型的对映体具有镇静作用,而S-(-)-构型的对映体却能引起胎儿畸形。因此研究手性化合物对于科学研究以及人类健康有着重要意义,手性合成作为有机化学领域的难点和热点,受到全世界的关注。 一、手性化合物特性 在许多杀虫剂、杀菌剂、昆虫激素及信息素中,只有特定的手性组分才具有生物活性;在香料中,不同于性组分的香味完全不同;在功能性材料中,如液晶、“靶”性化合物、半导体有机材料等,不同手性组分的物理性质完全不同,材料性能也相差甚远。随着人们对手性药物的两种异构体的深入研究,发现它们有以下几种情况:手性药物分子两种对映体的药理作用相同,但药效差别很大;两种异构体生理活性不同,如沙利多胺等;一种异构体有活性,另一种异构体无活性,如L-肉碱具有生理活性,向-肉碱则无生理活性等。 因此,手性药物的不同异构体应视为不同的化合物。据统计,大多数天然及半合成药物属于手性化合物,许多国家做出政策性规定,凡研制具有不对称中心的药物,必须对它的各个对映体进行测定和评价。 二、获得手性化合物的方法 1.从天然存在的光活性化合物中获得 很多天然产物的的立体控制的全会成,往往选择一个手性物为起始原料。目前常用的手性起始物有萜类、氨基酸、糖类、生物碱等。这些化合物通常统称为“手性地”(Chira pool)。直接从天然来源获得手性化合物,原料丰富,价廉易得,生产过程简单,所得产品旋光度高(个别例外),许多大宗产品都是用此法生产的,但是受到原料来源限制,难以广泛实施。 2.不对称合成法 不对称合成法是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法,是化学合成科学的前沿。不对称合成技术开发的热点是手性配体、手性催化剂、手性合成子或手性砌块、手性助促进剂等。化学不对称及生物不对称合成近20年来取得了长足进步,并且已开始进入工业化生产。化学不对称合成需要手性源,而已使用的手性催化剂大多数含有重金属,因此在制药工业上的应用受到一定限制。生物不对称合成不需要手性源,并且具有很高的对映选择性,反应介质通常为稀缓冲水溶液,反应条件温和,但对底物的要求高,对一些脂溶性化合物难于催化,同时生物催化底物特异性很强,因而在应用上也受到一定的限制。 3.外消旋体的拆分 外消旋体的拆分是通过物理、化学或生物学方法把外消旋化合物的两个对映体分开。这是当前手性药物研究中的活跃领域。拆分过程最大的缺点是:过程的理论收率低(仅50%);拆分前必须先合成外消旋化合物;必须将无效对联体进行消旋或再利用。据统计,大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到的。 ①结晶拆分法(物理法) 利用两种对映作的结晶速度和结晶形态的不同,进行对映作的分离,但生产效率低,只适用于个别产品。 ②化学拆分法 利用手性试剂与外消旋化合物形成非对映作盐或其价衍生物,然后利用非对联体的物化性质差异,如手性试剂与两种对映体形成复合物的能力、反应速度及形成的复合物的性质不同等,将两种对映体分开(如分级结晶),再将衍生物还原为纯对映体。这种方法是现在工业中常选用的方法,但拆分过程费时、消耗大,仅适用于手性酸、碱类物质的拆分。这种方法需要手性试剂,理论产率仅为50%,且拆分过程易产生大量废水,造成环境污染。 ③酶或微生物法 利用酶或微生物对对映体具有专一识别能力的性质,改变一种对映体的结构而得到另一种对映体。利用生物催化剂(酶或产酶细胞)催化反应的高度底物、区域、位点和立体选择性进行外消旋体拆分。 ④色谱拆分法(手性色谱分离) 色谱拆分法可分为气相色谱法和波相色谱法。需要使用手性色谱分离柱,或使用一般色谱分离柱,采用手性流动相进行对映体分离。其特点是快速、产物纯度高、简便,但处理量小,因需要手性分离介质或手性试剂,成本高。 气相色谱法仅适于分子量低且热稳定性强的化合物的分析。液相色谱法的适用范围大,且可用于制备分离,其中又可分为手性衍生化法(CDR)、手性流动相法(CMP)与手性固定相法(CSP)三种。CDR法是外消旋体与手性衍生化试剂先反应后,再用常规色谱法分离;CMP法是将手性试剂加入到流动相中用常规色谱往分离;CSP法是利用于性固定相直接拆分对映体,它在液相色谱拆分中更具优势,常用的CSP有纤维素衍生物、环糊精和合成的旋光性聚合物等。 ⑤膜拆分法 分为液体膜拆分和手性固体膜拆分法,前者基于选择性萃取,后者基于对映作间亲和性的差异。从大量制备的角度看,膜法具有优势,但目前选择性和效率还比较差。选择性比较好的是使用流动载体的液体膜方法。 三、生物合成和生物拆分 随着生物技术的进步,特别是非水相酶催化反应的突破性进展,以及利用酶和微生物进行的手性化合物转化和合成获得成功,促进了新的研究领域即酶化学技术(chemzyme technology)的形成。 1.生物合成 生物合成利用酶促反应或微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转化成单一光学活性产物。手性化合物的生物合成,可以解决医药、农药、香料、功能材料和其他精细化工产品的手性化问题;为化学不对称合成提供必需的手性源,如手性催化剂、手性试剂、手性溶剂等;还可以解决化学合成易造成的环境污染问题,避免产生大量无效甚至对环境有害的对映体,对于保护人类的自然环境和健康具有极为重要的意义。生物合成的高效率,还可以节省大量的宝贵资源,降低能耗,提高产品性能,因此,生物合成又被称为“绿色合成”。 2.生物拆分 利用酶催化拆分外消旋体,比化学拆分法具有明显的优越性,酶与一般的化学催化剂相比,具有以下特性: ①更高的催化效率 酶的反应速率是相应无催化反应速率的108-1020倍,并已比非酶催化反应速率至少高几个数量级。 ②更高的反应专一性 酶对反应的底物和产物都有极强的专一性,因此酶催化反应几乎没有副产物,产品分离提纯简单。 ③温和的反应条件 酶催化反应都发生在相对温和的条件下,可以在温度低于100℃、常压、中性PH值环境中进行,没有设备腐蚀问题,生产安全性较高。而一般的化学催化反应往往需要高温、高压和极端的PH值条件。 ④具有调节功能 许多酶的催化活性可受到多种调节机制的灵活调节。例如结构调节、酶的共价调节和酶合成与降解的调节等。 ⑤环保 酶无毒,易降解,不会造成环境污染,适于大规模生产。 当然,由于酶是蛋白质分子,也容易失活和变性。 生物催化由于具有对映体选择性高、条件温和等优点备受青睐,特别是近年来有机相生物催化技术取得了突破性进展,使许多原来在水相中难于转化的脂溶性化合物和不稳定化合物,可以有效地在有机溶剂中进行生物转化。国内外有关这方面的研究员有文献报道,但尚处于实验室探索阶段,要实现工业化,除了化学、生物学方面的基础研究外,还有许多生化工程方面的课题亟待研究解决。

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