(CN108299464) The invention discloses a tricyclic pyrromonazole [1,5-c][1,3] benzoxazinone derivative, which has the following structure general formula I shown in the description, wherein R1 is halogen, C1-C6-alkyl or C1-C6-alkoxy; R2 is halogen, C1-C6-alkyl or C1-C6-alkoxy; R3 is halogen, C1-C6-alkyl or C1-C6-alkoxy; R4 is halogen, C1-C6-alkyl or C1-C6-alkoxy. The invention provides a reversible and selectiveBuChE inhibitor; good cholinesterase inhibitory activity is realized; selectivity is realized on the BuChE inhibitory activity, wherein the partial preferred tricyclic pyrromonazole [1,5-c][1,3] benzoxazinone derivative has better BuChE inhibitory activity; the BuChE inhibitory activity of the partial tricyclic pyrromonazole [1,5-c][1,3] benzoxazinone derivative is superior to positive control medicine donepezil.
(CN108299464) 1.一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，其结构如下列通式Ⅰ所示： Ⅰ：； 其中R1 为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R2 为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R3为卤素、C1-C6-烷基或 C1-C6-烷氧基；R4 为卤素、C1-C6- 烷基或C1-C6-烷氧基。 2.根据权利要求 1 所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R1 为卤素、甲基、乙基或甲氧基。 3.根据权利要求 1 所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R2 为卤素、甲基、乙基或甲氧基。 4.根据权利要求 1 所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R3 为卤素、甲基、乙基或甲氧基。 5.根据权利要求 1 所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R4 为卤素、甲基、乙基或甲氧基。 6.一种根据权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比 1︰0.5～2 投料反应制得化合物ⅲ： ⅰ：；ⅱ： ；ⅲ： 反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或 10%～ 60%的碱水溶液；反应温度为 0ºC ～100ºC ； 步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比 1︰2～5 投料反应制得化合物ⅳ： ⅳ：； 反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为 20ºC ～100ºC ； 步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比 1︰0.5～2 投料反应制得所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物： 所述v的化合物的反应物为N,N'-羰基二咪唑（CDI）、光气或三光气；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为−20ºC ～60ºC 。 7.一种根据权利要求6所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于： 在所述步骤一中，反应溶剂为乙醇或乙酸；反应催化剂为 20%～ 40%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为 50ºC ～70ºC ； 在所述步骤二中，反应溶剂为乙醇、乙腈或 DMF；反应温度为60ºC ～80ºC ； 在所述步骤三中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为 0ºC ～30ºC 。 8.一种根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液， 冰水浴搅拌，滴加 20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过 20ºC ；缓慢升温至 60ºC ，在 60ºC 条件下搅拌 4～10 小时；点板检测， 待化合物ⅰ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，搅拌，用 HCl 调节pH 值至 2～3，静置 12～24 小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油醚洗两次，在 60ºC 条件下减压干燥，得化合物ⅲ； 步骤二、将化合物ⅲ加到反应溶剂中，搅拌，加热到 60ºC ，在 60ºC 条件下滴加 2～5倍当量的水合肼，继续搅拌反应 3～6 小时；点板检测，待化合物ⅲ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，静置 2～6 小时，抽滤，滤饼用 70%～95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水乙醇洗涤，在 60ºC 条件下减压干燥，得化合物ⅳ； 步骤三、将化合物ⅳ和化合物ⅴ溶解在反应溶剂中，水浴冷却，在 20～ 30ºC 条件下反应 2～4 小时；点板检测，待化合物ⅳ反应完全后，停止反应， 将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至少量，用乙醇重结晶，得到的产物干燥后，即得所述的三环吡唑[1,5-c][1,3] 苯并噁嗪酮衍生物。 9.一种根据权利要求 1～5中任一项所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂类药物或药物组合物中的应用。 10.一种根据权利要求 1～5中任一项所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物在制备治疗和预防阿尔茨海默氏病有关的疾病的药物或药物组合物中的应用。
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