手性环氧氯丙烷的制备及其药物应用

2010-09-16

    手性环氧氯丙烷是一种重要的三碳手性合成子,在医药、农药、化工、材料等领域应用非常广泛,特别是近年来手性药物行业发展迅猛,使得手性环氧氯丙烷作为一种重要医药中间体的地位更加突出,手性环氧氯丙烷最早于1978年由Baldwin等以D-甘露醇为原料不对称合成,但取得的收率不高。目前,制备手性环氧氯丙烷的方法主要包括生物合成法和外消旋体化学拆分法,生物催化剂因其产酶微生物资源丰富,以及特有的高效催化专一性且反应条件温和、绿色环保,具有很大的开发潜力,而近来,随着化学催化剂salen在末端环氧化合物不对称开环反应的应用,化学法拆分制备手性环氧氯丙烷发展非常迅速,并已经应用于工业化生产,我国是外消旋环氧氯丙烷生产大国,年生产能力高达50万吨,且这几年外消旋环氧氯丙烷的市场价格持续走低,为手性环氧氯丙烷的制备提供了廉价的生成原料,因此,拆分制备手性环氧氯丙烷具有很大的市场前景。

    本文综述了手性环氧氯丙烷的生物和化学法的制备及其在药物合成方面的应用,并展望了该领域的发展趋势。

    1 生物合成法

    近年来,以微生物酶作为生物催化剂来制备手性环氧氯丙烷引起了人们的广泛关注,生物法由于其具有高度的立体选择性、来源广泛、生产成本低及绿色环保等优点,是当前不对称合成手性环氧氯丙烷的主要方法之一,手性环氧氯丙烷的生物法合成主要分成如下几类:

    1.1 通过制备手性的2,3-二氯丙醇来制备手性环氧氯丙烷

    1992年,日本的Kasai研究小组筛选到具有立体选择性降解外消旋2,3-二氯丙醇的两株微生物Alcaligenes sp.Pseudomonas sp.,分别能够降解(S)-2,3-二氯丙醇和(R)-2,3-二氯丙醇.将剩余没被利用的对映体和碱混合,即可生成手性的环氧氯丙烷(Scheme1),将菌株全细胞固定化,连续反应50d(19批次)后,仍然保持对2,3-二氯丙醇的选择性降解的高度稳定性。

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    1.2 利用脱卤酶催化1,3-二氯丙醇制备手性环氧氯丙烷

    1998年,Assis等筛选到一株Arthrobacter sp.,对其发酵产生的卤醇脱卤酶进行了纯化,发现该脱卤酶对1,3-二氯丙醇进行立体选择性脱卤的的催化特性(Eq1),反应获得ee95%(R)-环氧氯丙烷。

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    1.3 利用环氧水解酶手性拆分外消旋的环氧氯丙烷

    同年,韩国Lee研究小组筛选到一株产环氧水解酶的黑曲霉菌株,对外消旋的环氧氯丙烷进行手性拆分,生成(s)-环氧氯丙烷(Eq2)。但是,由于该反应在水相中进行,而环氧氯丙烷在水中会出现自发的、无立体选择性的开环水解,结果生成(s)-环氧氯丙烷的产率较低,ee值仅为24%。次年,该课题组尝试将该菌在有机溶剂中进行反应,发现在环己烷体系中具有较好的催化效果,虽然其产率仅有20%,但ee值高达100%。表明在有机溶剂体系中拆分反应可以避免环氧氯丙烷的自发水解,有效提高环氧氯丙烷的光学纯度。2004年,该小组用Rhodotorula glutinis酵母中的产环氧水解酶基因构建了Prchia pastoris酵母工程菌发酵产酶。在对外消旋的环氧氯丙烷水解过程中,发现酶浓度的增加可显著缩短反应时间,添加表面活性剂可提高环氧氯丙烷的ee值至100%

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    在上述几种生物拆分方法中,由于外消旋的环氧氯丙烷目前市场价格较1,3-二氯丙醇和2,3-二氯丙醇低,故直接利用其进行手性拆分最为经济,在产业化应用方面具有重大潜力,今后,生物合成过程中底物浓度过低、菌种的来源较少、催化活性和稳定性较差等问题仍然是实现产业化的重要攻关课题。

    2 外消旋体化学拆分法

    化学拆分法是目前最常用的一种手性环氧氯丙烷制备方法.化学拆分剂丰要是salen催化剂,它由salen配体和与之络合的金属两部分构成.1933年,Pfeiffer等首次用水杨醛和1,2-二胺合成配体1。其后,Jacobsen研究小组用1,2-环己二胺代替1,2-二胺合成了当前运用最为广泛的salen配体2(Scheme2),salen催化剂按单元结构可分成单核salen催化剂、双核salen催化剂、聚合salen催化剂和负载型salen催化剂。

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    2.1 单核salen催化剂

    1995年,Jacobsen等采用催化剂3与三甲基叠氮基硅烷4以物质的量比为150催化环氧化合物选择性开环反应,首次发现salen催化剂具有催化环氧开环的性能(Eq3)

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    由于不同的金属Salen催化剂具有不同的催化性质,1997年,Jacobsen等在考察不同金属催化剂对末端环氧化合物水解拆分效果时,发现5对环氧氯丙烷的水解拆分效果最佳,得到手性环氧氯丙烷(ee98%),产率44%(Scheme3)

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    Jacobsen小组基于研究34不对称催化环氧化物开环反应和5对末端环氧化物不对称水解开环反应的动力学规律,提出了双金属协同催化作用机理(Scheme4):即末端环氧化物先与两分子催化剂发生分子间亲核作用造成开环并游离出一分子催化剂,开环部分再与一分子亲核试剂发生取代反应.其中第一步的开环作用是决定速率和立体选择性的关键步骤,反应的表观速率常数与催化剂浓度的平方成正比。

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    JacobsenAerts等对(salen)Co(III)(OAc)催化水解环氧氯丙烷的反应条件进行过研究,发现催化剂的投料比、反应溶剂、反应时间、酸激活催化和表面活性剂等因素对反应都有一定的影响。Jacobsen等用四氢呋喃为溶剂以催化剂:环氧氯丙烷:水物质的量比为1200110室温下反应16-18h,得到ee值大于99%的手性产物,产率为43%

    Pozzi等考察催化剂11上不同取代基对末端环氧化合物开环反应的催化效果(Scheme5)。其中11d的催化效果较好,反应3h产物手性环氧氯丙烷的产率为43%ee值大于99%

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    单核salen催化剂的催化效果很好,但回收使用时会出现失活现象,JainSong等研究(salen)-Co()(OAc)催化水解环氧氯丙烷反应动力学规律,得出单核salen催化剂的失活反应方程:(salen)Co()+(1/3)MX3+(1/4)O2=(saten)Co()-X+(1/6)M2O3(其中MAlScGaInXClOTf),向回收的催化剂中加入Lewis酸,催化活性明显改善,Lewis酸尽管本身不具有催化功能,但在水解反应过程中增强了电子转移,从而改善了salen催化剂的催化活性和稳定性。

    2003年,Kim等对催化剂12中的OAc9种不同配基进行了替换(Scheme 6),12b-12d,12f12h五种催化剂具有较好的催化效果,其中12d的催化效果最佳,得到的手性环氧氯丙烷ee99%,产率为44%

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    salen催化体系水解动力学拆分环氯氯丙烷反应工艺中,存在着催化剂易失活、难分离、污染大等缺点,制约了其工业化生产,直至2003年,Larrow等用(salen)Co(III)OAc催化剂对50kg外消旋的环氧氯丙烷进行水解拆分,通过加入L-维生素C,有效地减少了催化剂的热降解,防止其失活,合成的手性环氧氯丙烷产率为40.8%,ee值大于99%,一定程度上地实现了工艺放大。

    2.2 双核及聚合salen催化剂

    单核salen不对称催化开环反应的工艺简单、产物纯度高、催化剂可重复使用,用在手性环氧氯丙烷的合成上效果显著,但因其催化剂成本较高,且在体系中难以分离,使得人们开始研究具有更好催化性能的催化剂,以降低催化剂的用量。

    Kureshy等制备了一种双聚体型催化剂13a(Scheme 7),与底物物的量比31000反应6h得到(S)-环氧氯丙烷产率49%ee值为97%,两年后又合成类似的催化剂13b与底物物质的量比1500反应3h得到(S)-环氧氯丙烷产率45%ee95%,国内,蒋成君等将(salen)CoSnCl4,AlCl3,FeCbZnCl2Lewis酸反应生成聚合双核体13C-13f与底物物质的量比1200反应10h,得到手性环氧氯丙烷产率45%ee值大于99%。催化剂循环使用3次后,产率仍能保持在43%左右。

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    为了进一步减少催化剂的用量,Jacobsen等利用不同的齿状二酸与单核(salen)Co进行酯化链接,制备出高活性的寡聚催化剂14a-14d(Scheme 8)。它能根据不同的反应体系,通过调节聚合链长度可以达到最佳的协同催化效果,其中,2-氰基乙醚与2,5-二羟基-3-叔丁基苯甲醛为原料合成的14d在无溶剂环境下,与底物物质的量比1100000催化不对称水解环氧氯丙烷反应15-24h,产率达44%,体现出极高的催化活性。

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    郑卓等也对聚合salen催化剂进行过结构探索,合成了一些寡聚催化剂(Scheme 9),在水解环氧氯丙烷反应中也具有很好的催化效果,由双水杨醛与三水杨醛的混合物与手性环己二胺缩合制得的聚合物催化剂1617,以底物物质的量比15000反应8h可得ee99%的手性环氧氯丙烷。

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    2003Kim等将(salen)Co()催化剂结合BF4PF6负离子合成4种聚合型催化剂18-21(Scheme10)催化环氧氯丙烷水解反应,取得了较理想的催化效果。其中,催化剂21效果最佳,以底物物质的量比1200反应生成手性环氧氯丙烷ee99%,产率43%。过滤后回收的催化剂,循环使用7次几乎没有活性损失。

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    2.3 负载型salen催化剂

    为了提高催化剂的回收率和重复性,1999年,Jacobsen等将催化剂23负载到聚苯乙烯树脂上(Eq.4),得到(S-环氧氯丙烷ee值大于99%,产率为41%,催化剂经简单过滤易分离,催化剂重复使用5次后催化活性基本不减。

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    Weck等通过调节(salen)Co催化剂与聚苯乙烯和硅胶的间隔臂,试图构建最佳活性和稳定性的负载型催化剂(Scheme 11),其中催化剂27以底物物质的量比12500动力学水解拆分环氧氯丙烷,循环使用3次后,得到手性环氧氯丙烷产率达46%ee值大于99%。而催化剂29重复使用5次后,ee值仍然达到99%

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    Kim等将(salen)Co()BF4)(salen)Co()PF6)催化剂负载到ZSM-5膜反应器上水解拆分一些环氧化合物,实现了反应,分离耦合,得到手性环氧氯丙烷ee99%,产率45%

    以上salen催化剂拆分环氧氯丙烷都取得很好的催化效果,例如单核salen催化剂已经工业化,聚合salen催化剂只需用少许就能达到很高的产率,在倡导绿色化学及工业的今天,salen催化剂的应用不可避免地面临着催化剂价格较高、重复性不太理想、环境严重污染等一些根本性问题。

    3 手性环氧氯丙烷合成药物的应用

    近几十年来在医药治疗、农药施用和环境污染上相继发生了许多严重的事故,都与光学异构体杂质有关,这引起了世界各国的普遍关注。1992年,美国食品和药物管理局对具有手性分子的药物提出了光学活性药品的管理要求和相关政策。至此,手性药物成为了制药工业的新宠儿,而手性环氧氯丙烷作为重要的手性医药中间体,由于其应用面广正受到了越来越多的关注。

    3.1 用于药物前体4--3-羟基丁酸酯的合成

    手性环氧氧丙烷通过氟基开环或与一氧化碳以羰基钴为催化剂在酵溶液中开环,可以得到4--3-羟基丁酸酯。目前销量最大的降血脂类药物阿伐他汀,其手性侧链有两个羟基,是与HMGCoA还原酶识别的药效团,合成该侧链涉及的关键中间体主要有(S)-4--3-羟基丁酸乙酯、(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯和(3R,5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯。

    3.2 用于β-肾上腺素拮抗剂的合成

    手性环氧氯丙烷作为一种重要原料,能合成许多β-肾上腺素阻断药物.例如它能合成已知作用最强的噻吗洛尔30、特异性最高的比索洛尔31、超短效作用的艾司洛尔32、心脏选择性作用的阿替洛尔33以及仅左旋有效的普萘洛尔34和莫普洛尔35等一些芳氧丙胺醇类伊肾上腺素阻断剂(Scheme12)

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    3.3 用于左旋肉碱的合成

    手性环氧氯丙烷还常运用于流行减肥药左旋肉碱的合成.1997年,Kabat等通过用(R)-环氧氯丙烷与格氏试剂反应经三甲胺取代,阴离子交换后氧化制得L-肉碱38,国内沈大冬等则以(s)-环氧氯丙烷为原料经季胺化、氰化、水解后离子交换制得(Scheme 13)

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    3.4 用于反射致敏剂类药物的合成

    以手性环氧氯丙烷为原料药能合成了TX-1845TX-1846TX-1897等高效的缺氧细胞放射致敏剂及血管发生抑制剂39a-39c2006年,Sercel等合成40(Scheme 14),即放射致敏剂RB-6145

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    3.5 其它药物应用

    手性环氧氯丙烷是一种重要的三碳手性合成子,在药物合成方面应用的非常广泛,以手性环氧氯丙烷作为原料药还能用于麻醉剂(巴氯芳、丁氧普鲁卡因、抗肿瘤剂(yatakemycin)、抗生素(海藻唑啉)、营养剂(松茸醇)以及一些杀虫剂(间氯苯氨甲酸异丙酯、米尔倍霉素)等药物的合成。

    4 结语

    手性环氧氯丙烷是重要的医药化工中间体,其外消旋体价格低廉,利用生物或化学拆分从中得到手性物具有很大的市场前景,在自然界中存在非常丰富的产酶微生物菌,生物法合成手性环氧氯丙烷高效、专一且绿色环保,特别是近来引进基因工程技术制备环氧水解酶催化合成手性环氧氯丙烷取得了较大的成效,引起了人们对生物催化剂的极大期待。因此,随着当前工业生物技术的迅猛发展,生物合成手性环氧氯丙烷是未来发展的明智选择,化学催化剂拆分效率普遍较高,自Jacobsen等运用salen催化剂不对称拆分末端环氧化合物以来就一直是合成手性环氧氯丙烷的重要方式,已经成功投入生产。当前,在生物法方面的发展趋势:(1)通过定向生物进化技术改造具高度立体选择性的环氧水解酶;(2)构建高效的生物拆分反应体系提高催化性能;(3)生物法和化学法集成构建多层次环氧氯丙烷产品工艺链。在化学法方面:(1)在单核salen催化剂已经工业化基础上优化工艺,注重节能环保:(2)应用聚合型和负载型salen催化剂降低催化剂用量,构建重复性强的高效催化体系;(3)应用反应,分离耦合技术集成催化和分离过程,开发连续化、低成本的新型工艺。

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