生物化工发展现状与未来(上)

2002-07-25

国外生物化工产业发展趋势 生物化学转化与传统的化学合成相比,具有原料易得、反应条件温和、选择性高和环境污染小的优点,特别是现代生物技术的发展,已使生物化工成为21世纪化学工业最富生命力的产业。 生物化工对于促进化学工业技术进步和产业结构调整、促进绿色化学工业的发展起着至关重要的作用。据美国某权威生物进展杂志预测,“生物技术是振兴化工的一个重要方面”,“生物原料体系和C1化学体系将成为重要的原料来源”,“2010年化学工业至少有10%的化学合成将由高效的绿色生物化工技术取代”,“微生物技术同现代化学工业结合,将有可能形成一股导致化学工业结构调整的力量”。事实证明,近十余年来,用生物催化合成的有机化合物逐年增加,见表1。 1.生物化工是化工的重要发展方向 表1 用生物催化反应开发的部分化工产品 产品 原料 工业化时间/年 L-氨基酸 乙酰基-DL-氨基酸 1969 L-天冬氨酸 反丁烯二酸 1973 6-氨基青霉素酸 青霉素G 1973 高果糖谷物糖浆 葡萄糖 1974 低乳糖牛乳 牛乳 1977 L-丙氨酸 L-天冬氨酸 1982 丙烯酰胺 丙烯腈 1985 L-乳酸 淀粉 1992 L-酒石酸 顺酐 1992 低聚木糖 玉米芯 1994 L-肉碱 环氧氯丙烷 1996 脂肪酸 植物油和脂肪 开发中 环氧化合物 烯烃 开发中 许多国外政府和著名的化学公司如杜邦、孟山都等都将生物化工技术列为重点发展方向。美国确定2020年化学工业技术发展方向是:以催化为中心的化学合成技术;生物催化剂在生物过程和生物技术应用于农业、医药和食品等方面工业化的生物工艺;新型合成材料的开发、合成和加工技术。 目前,全球已拥有年销售额大于10亿美元的生物技术产品数十个。全球生物化学工业产品销售额达上千亿美元。在美国,从事生物技术制品生产的公司约1300多家,其中较大的生物制药公司有225家,年工业投资达350亿美元;20世纪90年代初,日本生物技术产业总产值占国民经济总产值的5%以上,预计到2005年,生物技术创造的产值将是日本国民经济总产值的10%左右。世界生物技术产品占市场容量见表2。 表2 世界生物技术产品的市场容量 亿美元 应用领域 1991年 2000年 农业、食品和医药 28 467 环境 12 23 化学品 5 33 设备 14 279 其他 1 170 总计 60 972 生物化工是生物技术产业化的关键,主要涉及医药、农业及保健食品领域。生物化工在化学品的制备中发展最快,每年以18%的速度发展。由于生物法生产的产品特性如产品纯度、光学活性、可降解性等具有化学法制备的产品不具备的优势,也由于生产过程中的常温、常压的工艺条件优势,许多过去以化学法生产的化学品如丙烯酸胺、乳酸及许多手性化合物等都开始采用生物法生产;另外,采用生物法与化学修饰相结合的新技术在现代化学合成和组合化学中已开始广泛采用,生物化工在化学工业产业结构调整中将起到重要作用。 2.国外生物化工发展特点 ①生物化工成为国外著名化学公司争夺的热点 生物技术从医药领域逐渐向化工领域转移,使传统的以石油为原料的化学工业发生变化,向条件温和、以可再生资源为原料的生物加工过程转移。如传统化学法合成的丙烯酰胺继在日本实现了生物法合成工业化后,我国也成功开发了万t级生产技术,成本和产品纯度都优于化学法合成的丙烯酰胺。又如杜邦公司开发的生物法合成乙醛酸,转化率和选择性都达到100%,明显优于化学合成法。 许多著名的老牌化学工业公司已变成了以生物技术为主的大公司,如美国的孟山都公司,1997年由生物技术生产的产品销售额已占其总销售额的70%以上;杜邦公司在1998年也开始向生物技术进军,其购买了美国最大的种子公司,并和默克公司联合成立了生物医药公司。 ②生物催化合成已成为化学品合成的支柱之一 利用生物催化(酶、微生物等催化)合成化学品不但具有条件温和、转化率高的优点,而且可以合成手性化合物及高分子化合物。近年来,生物催化合成技术发展很快,据国外资料报道,化工生产工艺过程的1/5有可能被生物反应所取代。生物反应可用于合成醇、醛、酮、有机酸及其衍生物、蛋白质和多肽、卤代物、糖类化合物、光学活性物质、香料、抗生素、生物碱、类固醇、生物激素、维生素及各类中间体等。 手性化合物是国外目前生物技术的主要产品。应用手性技术最多的是制药领域,包括手性药物制剂、争性原料和手性中间体。美国Technology Catalysts公司统计,1993年世界手性药物制剂市场为356亿美元,比1992年增长22%,以后逐年递增。1995年为 56.68亿美元,比1994年增23%。在世界药品市场中,手性药物所占比例由1995年的20%递增到2000年的30%;手性原料药在1995年为108.25亿美元,手性中间体为30.65亿美元。目前全球手性药物制剂市场估计在900亿美元左右。 ③利用生物技术生产有特殊功能、性能、用途或环境友好的化工新材料,是化学工业发展重要趋势 生物化工的生产具有原料来源广、反应条件温和、制备工艺简单、质量好及环境污染少等优点,特别是利用生物技术可生产一些化学法无法生产或生产成本高或对环境产生不良影响的新型材料,如柠檬酸、丙烯酸胺、乳酸、长链二元酸或壳聚糖等。目前国外许多大公司如杜邦、孟山都在生物新材料研究上投入了大量的人力和物力。可以预见,生物技术新材料的研究和开发不但具有很好的经济效益,而且对环境治理及社会发展具有十分重要的推动作用。 ④传统的发酵工业已被基因重组菌种取代或改良 许多传统的发酵工程产品如柠檬酸、青霉素等都已开始采用基因工程手段进行改造,大大地提高了产量。在以基因工程为主导的现代生物技术产品中,医药生物技术产品占75%左右。 我国生物化工回收与差距 1.生物技术产业初具规模 我国的生物技术在20世纪70年代中期开始起步,已经走过20多年的历程。国内许多研究单位相继开展基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程的研究,为我国生物技术的发展奠定了基础。这个阶段,我国生物技术发展的特点是全面学习,跟踪国外;发展水平以基因工程为例,还处于“国外元件,国内组装”阶段。1986年以后我国生物技术开始进入发展的黄金时期。从“七五”开始到现在的“十五”连续4个五年计划,生物技术都被列为国家重点科技攻关项目;1986年以后生物技术一直被列入国家863计划;国家自然科学基金也重点支持生物技术的重要基础研究;国家计委和国家科技部又支持建立一批生物技术国家重点实验室和工程研究中心;1999年以后,国家计委连续3年将生物技术列入国家高技术产业发展计划;农业、化工、轻工、卫生、医药、中科院等相关部门也一直将生物技术列入行业科技发展计划。目前,我国已形成了医药生物技术、农业生物技术、生物化工技术、海洋生物技术等上、中、下游结合,门类齐全的生物技术研究、开发、生产体系,生物技术产业已初具规模。 我国生物化工产业在生物技术产业中占有相当地位,而已发展速度很快。据“九五”末期对我国生物技术产业发展情况的调查显示,生物化工在生物技术产业销售额中的比重由1985年的38%提高到1996年68.3%,而此期间生物化工的科技开发投入远低于其他生物技术的科研开发投入。由此可见,生物化工是一个投入产出比高、潜力大、显示度高的新兴产业。 生物化工的发展带动我国多种发酵产品生产及出口激烈增长,1994年产量就已超过20万t,其中75%出口。 2.与世界先进水平差距很大 ①生物化工技术科技开发投入少,技术队伍相对薄弱 生物技术是一个需要高科技开发投入的技术。美国1994年生物技术科技开发投入就达100 亿美元,当年产出仅60亿美元,生物技术人员达20万人;到1995年美国生物技术才开始盈利。我国“九五”期间全国的生物技术科研开发投入仅4亿元,从事生物技术科研开发的人员不到1万人,因此与发达国家相比差距较大,而且主要的科研经费都用在基因工程等上游研究开发,在生物化工开发上投入较少。 生物化工技术不但与提高人们生活水平与质量有密切关系,对医药、农业、环境和能源的发展都将产生重要影响。生物化工技术是投入产出比高、显示度大的高新技术,如我国柠檬酸和丙烯酰胺的生物法合成都在世界上有一定影响,而实际的科研开发费用并不大。生物化工可显著提高医药和轻化工的技术水平,而且对于新兴产业的形成、城乡居民的就业,特别是提高农业产品产量和质量及增加农民收入有重要意义。 ②产品结构不合理,产业链尚未形成 我国生物技术目前主要集中在医药和食品领域,且集中在几个传统产品上,如柠檬酸、味精等,在产品种类和产值上都与世界先进水平有很大差距。 例如,酶工程和新型酶制剂的开发是生物技术的重要部分,对提高轻化工产品质量、改善人们生活水平有重要意义。日本、欧洲和美国加酶洗涤剂占洗涤剂产量的比例分别为95%、90%和65%,而在我国仅占7%。国外许多传统的化学有机合成已被酶催化技术所代替,如脂肪酶法生产单甘油酯比化学法生产单甘油酯具有明显的优势;利用酶法合成具有生物活性的手性化合物成为酶工程的发展方向,而我国目前还没有用于有机合成的脂肪酶。又如我国生产的配合和混合饲料已达4500万t/a,但国内尚无商品化的饲料用酶如植酸酶。 ③缺乏相关配套的生物技术设备 我国生物化工产业化步伐之所以缓慢,虽然科研体制和市场引导是一个重要原因,但另一个重要原因是我国缺乏相配套工业化放大工艺和国产化装备。目前,我国生物化工技术装备如大型反应器、层析装置、大型离心设备主要依靠进口,形成生物化工产业化现状是技术靠自己、设备靠进口。如果不加以解决,这个问题将成为制约我国生物技术发展的瓶颈之一。因此,必须解决生物技术产业化的关键技术特别是关键设备,从根本上改变我国生物技术装备主要依靠进口的局面。 ④缺乏综合利用与清洁工艺观念,浪费及污染严重 我国传统发酵工业如柠檬酸发酵、青霉素发酵缺乏综合利用,产生许多废物和废水。国外一些先进国家如日本,在清洁工艺上进行了大量的工作,开发了许多清洁工艺,大大提高了产品的附加值,降低了消耗,同时减少了废水排放。随着人们生活质量的提高,在发展生物化工产业的同时,必须同时重视综合利用和清洁工艺,不要因此制约生物化工产业的发展。 我国生物化工技术及主要产品的发展方向 生物化工技术发展方向: 1.采用现代生物技术改造传统的生物化工产业,降低成本,提高质量,使生物化工技术从数量主导型向质量、品种、出口、效益主导型发展; 2.以市场为主导,立足创新,开发一批现代生物化工新技术、新产品(如生物法精细化工产品及中间体、饲料添加剂和食品添加剂、生物可降解高分子化工材料等); 3.采用新型生物化工技术,研究开发清洁生产工艺,建立各种废水处理的示范工程,减轻食品、制药和化工等行业对环境的污染,至2010年,实现全行业清洁生产; 4.生物催化生产的新型材料、新产品将成为化学工业的新兴产业之一,催化合成新型产品特别是手性化合物的生物合成将占有重要地位。 生物化工主要产品发展方向: 1.生物法化学品 酶催化或微生物转化由于具有专一性高、条件温和的特点而成为化学合成的重要支柱。由于化学生产中酶的新用途不断开发,促使工业用酶需求量增长,2001年美国工业用酶和专用酶的市场将达到13亿美元;欧洲工业用酶的市场1995年为4.5亿美元,预计到2003年增加至9.1亿美元。工业用酶将在本世纪日益广泛地应用于化工、医药、农药、食品业等方面。 目前,已工业化的酶法合成有类固醇及甾醇合成、萜类合成、生物碱合成、半合成抗生素合成、有机酸类合成、糖的转化、药用多肽及蛋白质的合成、氨基酸类合成、核苷酸类合成、胺合成及日用化学品合成等等。 ①有机酸和氨基酸 采用生物催化合成的有机酸有:柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、衣康酸和丙酸等。国外在20世纪90年代实现了生物合成上述有机酸的工业化,如乙醛酸的生产,美国杜邦和日本公司都已实现了酶法转化,转化率和选择性都是100%。 我国的柠檬酸产量已达到世界第一,但其他酸产量较少。如乙醛酸还是化学法生产,转化率和选择性分别是70%和65%;苹果酸也建立了酶法的工业化装置,但由于和国外水平差距较大,处于半停产状态。我国在有机酸的酶法合成上取得了可喜成绩,1999年底建立了固定化细胞生产酒石酸(江苏常州,100t/a)和丙酸(广西南宁,1000t/a)的装置,合成技术已达到国际先进水平;L-乳酸生产已具有相当规模(生产能力达5000t/a左右),目前,几套5000-10000t/a规模的生产装置都已在计划之中(安徽、甘肃、山东等),利用刮膜蒸发器和短程精馏技术制得高光学活性的L-乳酸项目也已投产(江西南昌,5000t/a)。 利用顺酐和富马酸等为原料经酶法生产的天冬氨酸是生物化工技术在石油化工中应用的一个成功例子,该法比化学法合成具有明显的优势。我国日前天冬氨酸产量已达7000t/a左右;发酵法生产谷氨酸胺技术已取得重要突破,目前山东大学已完成中试可望几年内实现工业化。我国其他主要品种氨基酸,如赖氨酸等依然依靠进口或化学法合成。 ②手性合成 手性化合物可作为医药、农药、香料、功能性材料的前年中间体或终产物,在精细化工产品的生产中占有极其重要的地位。手性化合物是利用生物催化剂(酶)的生物合成拆分,不仅加快化学合成所需的手性源问题,还可以减少化学合成造成的环境污染以及无效对映体,称为“绿色合成”。酶法或多酶系统催化(微生物转化)区应已经应用于药物、食品添加剂等工业化的生产合成中,将在手性化合物、药物、功能生物高分子、非天然化合物、精细化学品及其中间体等方面有广阔应用前景。预计到2004年手性药物的销售额将从1990年占销售额的9%增加到42%。 我国手性药物中抗生素、维生素、激素和氨基酸占相当大数量,但大多采用的拆分法。在20世纪70年代后期开始生物合成手性化合物的研究,目前已实现L-天冬氨酸、L-苹果酸的工业化,对L-乳酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基甘氨酸、L-苯丙氨酸、L一色氨酸的不对称合成和(S)-布洛芬的酶法拆分都取得了很好的结果。但手性技术的开发亟待加强,目前仍存在创新不足和基础研究薄弱的问题,与世界手性工业的发展有较大差距。 ③生物催化与发酵精细化工产品 利用生物法生产丙烯酰胺是生物化工在化工产品生产应用中的成功范例。和化学法相比,生物法生产丙烯酰胺具有转化率高(99%以上)、选择性好、成本低等特点。酶法制备的丙烯酰胺可以合成超高分子量聚丙烯酰胺(分子量高达1800万以上)。我国上海农药所用生物法生产丙烯酰胺的产业化技术已达国际先进水平,利用该技术已在山东、北京等地建设了6套产业化生产装置,规模在5000-20000t/a。 发酵法生产甘油是我国无锡轻工业大学最早开发而已在国际上处于领先地位的一项生物化工技术,我国目前的生物法甘油生产能力已达1万t/a以上。但发酵法甘油和化学法甘油的竞争相当激烈,近年来由于石油原料和棕桐油的降价,使我国生物法生产甘油受到冲击。 随着化学工业的发展,长链二元酸的市场会显著增加,目前长链二元酸中除癸二酸外均已采用生物法生产。如十二烷烃酶催化合成长链二元酸是我国生物技术用于石油化工的一大突破,中科院微生物所和抚顺石油化工研究院分别建立了200t/a二元酸的工业化装置,技术水平与日本同处国际领先地位。 1,3一丙二醇主要用作生产聚酯和聚氨酯的单体,全球市场量约8万t。德国Degussa公司现规模已达5万t/a;荷兰Shell公司的规模为2.5万t/a。美国Dupont公司投入大量资金开发发酵法生产技术,目的是把1,3-丙二醇作为过渡性产品生产PTT(对苯二甲酸丙二醇酯)。我国目前仍处在起步阶段。 据美国的研究表明,采用非石油路线的生物法生产丁二酸技术由于成本低、生产安全,具有很好的前景,并建立了工业化装置。我国这方面的研究工作也已开始,预计“十五”末期将建立千t级的生产装置。 利用酶进行油脂化学品的加工,改善油脂的种类和品质是生物技术的一个研究方向。如单甘油酯的酶法合成,转化率可达90%以上,而传统化学法只有50%左右;又如可可酯的生产,采用酶法合成可大大降低成本,国外利用酶法合成的可可酯已进入市场。我国华东理工大学和南京化工大学在可可酯的酶法合成、北京化工大学在单甘油酯的酶法合成方面都取得了一定成绩,但目前主要在中试研究,离工业化尚有差距。(未完待续)

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