均相醇胺化反应催化剂研究进展

2019-11-29

胺因其在生产聚合物、染料、制药、农用化学品、表面活性剂和生物活性化合物等大宗和精细化学品中的关键作用而受到广泛关注。由于胺的重要性,其合成方法多种多样,如霍夫曼烷基化、布赫瓦尔德-哈特维希反应、乌尔曼反应、加氢胺化、氢氨甲基化、还原胺化等,这些方法自上世纪初就已经开始研究并取得了许多成果。除了上述反应之外,醇直接胺化是一种有吸引力的方法,因为醇价廉易得,反应唯一的副产物是水。

醇胺化反应过程中,催化剂会直接影响产品的收率和选择性,因此,人们致力于开发和改进醇胺化反应催化剂,目前主要存在均相与非均相两类催化剂。对于非均相催化剂,其活性有限,反应条件相对苛刻(200) ,高温条件下副反应增多,反应选择性降低,并且只适用于结构简单的醇,对于结构复杂的醇,胺化反应的选择性通常较低。为改善反应的活性和选择性,人们开始研究均相有机金属催化剂。1981 年,Grigg 等和Watanabe 等首次报道了用于醇胺化反应的均相催化剂。几十年来,人们对均相催化醇胺化反应进行了深入研究,开发了包括钌(u) 、铱( Ir) 、钯、铑等多种过渡金属催化剂,其中研究最多的是Ru 系和Ir 系催化剂。但是,由于催化剂价格高昂以及循环使用困难,到目前为止,还没有均相催化醇胺化的工业应用案例。

1 u 系催化剂

1981 年,Grigg 等报道了[RuH2( PPh3)4]对甲醇和吡咯烷的N-烷基化反应具有催化活性,在甲醇的沸点温度下反应48 h,产品收率为15%。与此同时,Watanabe 等报道了使用[RuCl2( PPh3)3]作为催化剂,在180℃下,苯胺分别与饱和醇、23-不饱和伯醇以良好收率得到N-烷基苯胺和23-烷基喹啉。甲醇对该反应具有低反应性。之后,[RuCl2( PPh3)3]催化剂的使用进一步扩展到许多醇类化合物,包括脂肪胺与甲醇的N-甲基化、对称仲胺与长链醇的N-烷基化、苯胺与伯醇的N-二烷基化、胺与二醇的N-烷基化、芳胺与二醇的环化、氨基醇的环化、炔二醇与伯胺的环化以及羧酰胺与伯醇的N-烷基化。

不同于[RuCl2( PPh3)3],Ru() 半夹心复合物[RuCl( η5 C5H5) ( PPh3)2]对脂肪族伯胺、仲胺与甲醇的N-甲基化具有优异的活性,可以获得定量收率。在无溶剂条件下,阳离子Ru 配合物[RuCl2( PPh3)2( MeCN)BPh4与碱结合用于催化苯胺与甲醇的N-甲基化,反应效果良好。

上述案例主要集中在伯醇的胺化,而Ru 配合物催化的仲醇胺化仍然具有挑战性,因为大部分仲醇的活性低于伯醇。2006 年,Tillack 等报道了以[Ru3( CO)12/三邻甲苯基膦或正丁基二-1-金刚烷基膦为催化剂,实现了伯胺与伯醇、仲醇的N-烷基化反应。该催化剂可以使反应在较温和的条件( 110) 下进行,并且可以得到较高的收率。之后,他们对催化剂进行了改进,使其能够催化多官能团的醇与胺反应生成仲胺。2007 年,Hollmann等报道了[Ru3( CO)12/N-苯基-2( 二环己基膦酰基) 吡咯]催化剂存在下的伯胺与伯醇或仲醇的N-烷基化反应,提高了仲醇的胺化活性。之后,该催化剂被应用于催化环胺与不同仲醇合成叔胺的反应,收率良好,但是每种底物都需要自己的一套优化条件。随后,该组人员证明了,在该催化剂存在下,伯羟基或空间位阻较小的仲羟基可与仲胺、苯胺以良好的收率发生选择性单胺化。

以仲胺合成叔胺的研究也在进行,2007 年,Hamid 等报道了[Ru( pcymene) Cl22与不同二齿膦配体组成的配合物对醇胺化反应的催化效果。最初,用dppf 作配体,完成了伯胺或仲胺与伯醇的烷基化反应。之后,用DPEphos 代替dppf 作配体,由仲胺与醇合成了一系列叔胺。

尽管对醇与伯胺、仲胺的N-烷基化反应的研究已经很深入,但对叔胺的研究较少。2011 年,Luo等报道了由RuCl3·3H2O/dppf 催化的伯醇和叔胺形成不对称取代的叔胺,叔胺产物的选择性强烈依赖于溶剂类型。例如,三丁胺和对氟苄醇在氯苯中主要生成单取代产物,而在无溶剂条件下则有利于双取代产物的生成。

由于吲哚分子具有优良的生物活性,已成为诸多药物中的重要组分。在众多生物活性吲哚分子中,存在多种N-烷基化衍生物。然而,因为吲哚弱的亲核性,其与醇的均相催化N-烷基化的研究一度进展缓慢。2010 年,B?hn 等报道了均相催化下吲哚与醇的N-烷基化反应。在Ru 配合物催化剂存在下,吲哚与醇会发生原位转移氢化,所得的二氢吲哚和醛进行缩合反应,通过分子内异构化形成N-烷基化的吲哚。

2014 年,Enyong 等报道了在室温下使用[Ru( pcymeneC12)2]、tBuOK 和氨基酰胺配体的催化体系进行仲胺与醇的N-烷基化反应,这是首个在室温条件下Ru 催化的醇胺化反应案例。2015年, Jumde 等在室温下实现等物质的量的苄醇和苯胺的N-烷基化反应,催化体系为[Ru( cod) Cl2nPTA tBuOK2016 年,Marichev 等报道了一种用于催化伯醇和仲醇胺化的新型Ru 配合物,实现了二醇的区域选择性单连续和顺序连接。二胺与二醇的交叉偶联可以合成八元杂环。

在胺的工业生产方法中,迄今为止规模最大和使用最多的是基于醇与氨的反应。然而,非均相方法需要高温高压,并导致众多副产物的生成。因此,在相对温和的条件下直接从醇和氨选择性催化合成伯胺是非常有必要的。2008 年,Gunanathan报道了在RuPNP 钳形复合物存在下从醇和氨选择性合成伯胺。苄基伯醇合成了相应的苄基伯胺,收率良好。然而,非苄基醇,如2-苯基乙醇则生成了伯胺和仲胺的混合物。通过在水或水和有机溶剂的混合物中进行反应,可以提高伯胺的选择性。该反应仅需要物质的量百分比0. 1%的催化剂负载量,表明催化剂具有高活性。然而,该催化体系仅能有效地催化伯醇和水不溶性醇的胺化。2010 年, Imm等和Pingen 等各自报道了均相催化仲醇与氨反应得到伯胺。两组人员利用[Ru3( CO)12/CataCXiumPCy 成功地将多种仲醇转化为相应的胺。2016 年,Nakagawa 等报道了Ru-膦配合物催化脂肪醇与氨的反应,通过改变膦配体的类型可以选择性地合成伯胺或仲胺。

2 Ir 系催化剂

2002 年,Fujita 等报道了Ir 配合物催化氨基醇的氧化N-杂环化。通过使用[Cp·IrCl22 /K2CO3合成了吲哚衍生物和1234 -四氢喹啉,产率较高。自此,[IrCp·Cl22催化体系被用于多种醇胺化反应,包括二醇与胺的环化和仲醇的胺化。2008 年,Fujita 等通过将碱改为NaHCO3进一步改进了实验方案。在110 下,等物质的量的苯胺和苯甲醇在甲苯中反应得到N-苄基苯胺,收率94%。此外,一系列伯胺和仲胺在相对温和的温度下( 110) 与伯醇和仲醇进行N-烷基化反应,可以合成各种各样的仲胺和叔胺,产率良好。

一般情况下,使用[Cp·IrCl22时需要加入一定量的碱,DFT 计算表明,配位碱是催化活性物质的一部分。2010 年,Saidi 等证明,在不存在碱或其他添加剂的情况下,使用[Cp·IrCl22催化剂,伯胺可以直接与伯醇发生N-烷基化反应,并合成了一系列具有良好产率的仲胺。之后,进一步扩展了该催化体系的应用。通过与二醇的反应,实现了伯胺向N-杂环的转化。Kawahara 等提出了一种不添加碱的类似方案。所用催化剂为Ir-氨合碘化物配合物[Cp·Ir( NH3)3][I2,在水和空气存在下,理论当量的胺与醇发生N-烷基化反应合成了各种仲胺和叔胺。此外,Prades 等和Bartoszewicz 等也提出了在无碱条件下催化醇胺化反应的Ir 配合物催化剂。

2009 年,Blank 等和Michlik 等开发了一种新的PN-配体稳定的Ir 催化剂,用于芳香胺与伯醇的选择性单烷基化,并合成了一系列对称和不对称的烷基二胺。此外,证明了催化剂在70℃下仍具有活性,此时需要添加与催化剂等量的KOtBu2010 年,Andrushko 等报道了在氯化氢络合物[IrH2Cl( iPr2PC2H4)2NH]存在下脂肪族伯醇和二醇的胺化反应。乙二醇与二乙胺、二甲胺和哌啶反应得到相应的单胺化产物,产率良好。若使用吡咯烷,则必须加入NaOtBu,并将反应温度提高到140℃以获得相似的产率。

2012 年,Li 等实现了用甲醇作为甲基化试剂胺的N 单甲基化。在150° C 条件下,[Cp·IrCl22NaOH 催化芳基磺酰胺的直接N-单甲基化和氨基-唑与甲醇的区域选择性N-单甲基化。2013 年,Li 等开发了双齿Ir NHC -膦配合物,该配合物对芳香胺与各种伯醇的N-单烷基化非常有效,在温和条件下( 50) 可以获得高产率。即使在室温和无溶剂条件下,该反应也可以在较长的反应时间( 48 h) 下顺利进行。2014 年,Ruch 等报道了使用由PN-配体稳定的新型Ir 催化剂以仲醇或伯醇和氨基醇合成喹啉。

具有氨基酸配体的Cp·Ir( ) 半夹心配合物是用于烷基化胺与醇的高活性和高选择性催化剂。该方法不需要碱性添加剂或苛刻的反应条件以获得高活性,并且在有机溶剂和水中都起作用。例如,1-辛胺和1-己醇反应得到相应的仲胺,在甲苯中产率为93%,在水中产率为96%

2015 年,Campos 等报道了一系列Ir 双-NHC 化合物,它们对甲苯溶剂中苯胺的N-单甲基化具有高活性和高选择性,反应在120 NaOH存在下进行。

2007 年,Yamashita 等报道了使用由[Ir( COD) Cl2和手性亚磷酰胺配体原位制备的环金属Ir 催化剂对末端烯丙醇进行的对映选择性胺化反应,获得了一系列具有高区域选择性和高对映选择性的支链烯丙胺产物,但仍然需要等量的铌醇盐或催化量的三苯基硼烷来活化醇中的羟基。之后,Roggen 等和Bandini在该领域取得突破,他们用氨基磺酸代替氨,证明了Ir 催化烯丙基仲醇的立体特异性胺化,得到对映选择性良好的伯胺。进一步的研究表明,通过将催化剂改为[Ir( coe)2Cl2,并优化反应条件,也可以实现外消旋烯丙基仲醇的对映选择性烯丙基胺化。

3 结语

本文讨论了醇胺化反应均相催化剂的研究进展,重点介绍了Ru 系与Ir 系催化剂。对于一元醇、二元醇、多元醇、氨基醇以及含有硝基、氰基、双键和甲氧基羰基等不同官能团的醇的选择性胺化均有研究报道。对于伯胺、仲胺、叔胺和氨的应用研究相当深入,其中氨的应用是值得探索的。一些新催化剂体系在低催化剂负载量和温和的反应条件下即可表现出高活性和高选择性,但是这些实例需要添加强碱等物质或额外的光照、微波等能量。目前,该领域仍然有许多待解决的问题,例如,开发更活泼的催化剂催化尿素与醇的N-烷基化反应。该领域面临的最大挑战是如何实现催化剂的工业化应用,这主要是受催化剂的价格及使用寿命限制。因此,开发更便宜的催化剂,如非贵金属配合物催化剂,或实现催化剂的循环使用,是该领域重要的研究方向。

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