片仔癀治疗原发性肝癌的临床应用进展

2020-03-04

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,高发于东南沿海地区。我国肝癌病患者的年龄为4050 岁,男性多于女性。据2018 年发布的《中国肝癌大数据报告》显示,原发性肝癌全球每年新发病例85.4 万,中国46.6 万,约占全球的55%。肝癌起病隐匿、发展迅速,且大多数患者发现时已属中晚期,并出现肝功能异常伴全身转移。在治疗方面,主要在原发病的基础上进行外科或局部治疗,外科包括肝切除、肝移植,局部包括局部消融、肝动脉介入、放射治疗、分子靶向及全身化疗等。但此类治疗有局限性,对机体的正常功能存在损害。

中医药在延缓病情、改善症状方面具有独特优势,其辨证论治的个体化治疗可改善肝癌相关症状、提高生活质量,并延长生存期。片仔癀主要包括田七、蛇胆、麝香及牛黄等中药成分,具有清热解毒、消肿镇痛等功效。药理研究证实其具有扶正固本的作用,对原发性肝癌的治疗有一定的积极作用。本文旨在对片仔癀在原发性肝癌中的临床研究及作用规律进行整理,以期为原发性肝癌的临床用药提供参考依据。

1 抗肿瘤药理机制研究

针对片仔癀的药理作用,主要包括以下方面:①明显抑制冰醋酸引起的扭体反应,延长热板所引起的痛反应潜伏期;②明显抑制小鼠因二甲苯所引起的耳肿胀及角叉菜胶引起的足关节肿胀,并能抑制腹膜炎性渗出;③大剂量显示镇静作用;④抑制小鼠胃肠道推进;⑤抗缺氧作用;⑥明显的抗高温作用;⑦明显缩短凝血时间和凝血酶原时间;⑧大剂量连续给药1 个月未出现不良反应。此外,炮炙工艺在片仔癀抗炎镇痛方面具有增效作用。

在抗肿瘤作用机制方面,目前的研究发现主要包括:抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡;抑制肿瘤血管新生过程;抑制慢性炎症诱导的肿瘤进展;抑制肿瘤转移;逆转肿瘤耐药。在抑制肝癌干细胞生长和体内外致瘤能力等方面,研究发现片仔癀主要是通过调控细胞增殖、凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax 比例、CyclinD1CDK4 miR-483-5p 及其靶基因CDKN1Ap21)的表达,进而抑制肝癌干细胞生长和诱导细胞凋亡,从而达到抑制肿瘤生长的作用。

2 对中晚期肝癌的辅助治疗作用

临床上中晚期肝癌的治疗较为棘手。以片仔癀为主,选择已使用姑息术后复发,放化疗、介入等治疗方法后效果不明显,或配合同时进行治疗者,共计42 例进行观察。其中包括片仔癀加中药者18 例、片仔癀加放疗者9 例、片仔癀加化疗者7 例、片仔癀加姑息术后复发者4 例、片仔癀加介入治疗者4 例。研究结果显示:①肿瘤退缩者3 例,稳定状态者32 例(76.2%);②临床症状改善者25 例(59.5%),其中黄疸消原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,高发于东南沿海地区。我国肝癌病患者的年龄为4050 岁,男性多于女性。据2018 年发布的《中国肝癌大数据报告》显示,原发性肝癌全球每年新发病例85.4 万,中国46.6 万,约占全球的55%。肝癌起病隐匿、发展迅速,且大多数患者发现时已属中晚期,并出现肝功能异常伴全身转移。在治疗方面,主要在原发病的基础上进行外科或局部治疗,外科包括肝切除、肝移植,局部包括局部消融、肝动脉介入、放射治疗、分子靶向及全身化疗等。但此类治疗有局限性,对机体的正常功能存在损害。

中医药在延缓病情、改善症状方面具有独特优势,其辨证论治的个体化治疗可改善肝癌相关症状、提高生活质量,并延长生存期。片仔癀主要包括田七、蛇胆、麝香及牛黄等中药成分,具有清热解毒、消肿镇痛等功效。药理研究证实其具有扶正固本的作用,对原发性肝癌的治疗有一定的积极作用。本文旨在对片仔癀在原发性肝癌中的临床研究及作用规律进行整理,以期为原发性肝癌的临床用药提供参考依据。

1 抗肿瘤药理机制研究

针对片仔癀的药理作用,主要包括以下方面:①明显抑制冰醋酸引起的扭体反应,延长热板所引起的痛反应潜伏期;②明显抑制小鼠因二甲苯所引起的耳肿胀及角叉菜胶引起的足关节肿胀,并能抑制腹膜炎性渗出;③大剂量显示镇静作用;④抑制小鼠胃肠道推进;⑤抗缺氧作用;⑥明显的抗高温作用;⑦明显缩短凝血时间和凝血酶原时间;⑧大剂量连续给药1 个月未出现不良反应。此外,炮炙工艺在片仔癀抗炎镇痛方面具有增效作用。

在抗肿瘤作用机制方面,目前的研究发现主要包括:抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡;抑制肿瘤血管新生过程;抑制慢性炎症诱导的肿瘤进展;抑制肿瘤转移;逆转肿瘤耐药。在抑制肝癌干细胞生长和体内外致瘤能力等方面,研究发现片仔癀主要是通过调控细胞增殖、凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax 比例、CyclinD1CDK4 miR-483-5p 及其靶基因CDKN1Ap21)的表达,进而抑制肝癌干细胞生长和诱导细胞凋亡,从而达到抑制肿瘤生长的作用。

2 对中晚期肝癌的辅助治疗作用

临床上中晚期肝癌的治疗较为棘手。以片仔癀为主,选择已使用姑息术后复发,放化疗、介入等治疗方法后效果不明显,或配合同时进行治疗者,共计42 例进行观察。其中包括片仔癀加中药者18 例、片仔癀加放疗者9 例、片仔癀加化疗者7 例、片仔癀加姑息术后复发者4 例、片仔癀加介入治疗者4 例。研究结果显示:①肿瘤退缩者3 例,稳定状态者32 例(76.2%);②临床症状改善者25 例(59.5%),其中黄疸消退者6 例,疼痛消失或减轻者9 例,发热退者3 例,腹水消退者2 例,其他症状改善者5 例;③本研究中所纳入病例均为肝癌中晚期,服药期间肝功能未见异常变化,其中肝功能恢复者2 例,甲胎蛋白下降者2 例,显示片仔癀具有保肝护肝的功能;④服药2 个月以上者,病情均处于稳定状态,生活质量得到提高。

肝脏具有很强的再生能力,经手术切除部分肝组织后,残余的肝组织细胞便会立即进入快速增殖状态。观察70%肝切除小鼠手术后不同时间段肝功能相关指标的变化,结果显示:片仔癀组肝质量/体质量比在术后4872168 h 降低(P0.05);血清ALT 水平在12244872 h 升高(P0.05),肝细胞生长因子(HGF)降低;Ki-67 表达量术后48 h 低于对照组。由此可见,对于中晚期肝癌患者,配合服用片仔癀,对于延缓病情发展、缓解症状等方面具有积极的作用。

3 对原发性肝癌免疫指标的影响

机体免疫功能状态对原发性肝癌的发生、发展、治疗反应及预后有重要的影响。正常情况下,机体通过免疫监控可将体内出现的变异及发生癌变的细胞予以清除,防止肿瘤的发生。而当机体免疫功能低下时,变异及恶变的细胞通过多种方式逃避免疫系统的监控,从而呈无限制生长,进一步导致肿瘤的发生。

相对于正常人,原发性肝癌患者外周血中的CD8+ T 细胞、CD8+ CD28- T 细胞和CD4+ CD25+ T 细胞亚群水平明显升高,CD3+ T 细胞、CD4+ T 细胞水平明显降低。采用随机双盲法将毒热瘀结型原发性肝癌分为治疗组(TACE+片仔癀)20例及对照组(TACE+安慰剂)20 例,治疗组介入当天开始服用片仔癀,4 周为1 个周期,共2 个周期。根据临床需要,2 个周期中间可以有间隔期,不能大于1 周。结果发现,治疗组自然杀伤(NK)细胞活性、CD4CD4/CD8 比值水平较治疗前显著提高(P0.05)。由此可见,片仔癀具有增强机体免疫能力、对抗TACE 引起的细胞免疫抑制的作用。

4 对原发性肝癌介入治疗的减毒增效作用

对于中晚期原发性肝癌,以综合治疗为主,姑息性化疗是主要手段。放化疗法主要是通过对照射野内的肿瘤细胞局部控制和杀灭,但会引起一系列局部或全身的不良反应。

按新药Ⅱ期临床研究方法,采用随机双盲对照法,将纳入的240 例原发性肝癌分为实验组(介入治疗+片仔癀)与对照组(介入治疗+安慰剂),最终有效统计患者为实验组102例,对照组105 例。介入治疗按方案执行,片仔癀胶囊4 周为1 个疗程,共2 个疗程。研究结果表明,片仔癀胶囊可显著提高肝癌介入治疗者的生活质量,改善食少、纳呆、口干咽燥等症状,减少止痛药的服用量,缩小瘤体,明显提高介入治疗的总有效率。此外,治疗组肝功能受损、白细胞减少等化疗不良反应显著减轻,恶心呕吐症状的发生率也明显减少,不良反应总评分显著降低。由此可见,片仔癀胶囊联合化疗药用于原发性肝癌的治疗,具有明显的减毒增效作用。

5 对原发性肝癌病诱因的防治作用

原发性肝癌的病因及分子机制尚未明确,目前认为是复杂因素影响。流行病学及实验研究资料表明,肝癌发病与病毒性肝炎、酒精性肝病、肝硬化等相关。

乙型病毒(HBV)感染与肝癌的发生关系密切,有研究表明,HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排与原发性肝癌的发生密切相关。对慢性乙型肝炎患者利用片仔癀进行治疗,结果发现,乏力、纳差、恶心呕吐、腹胀、肝区和右上腹疼痛不适等临床症状较前减轻,尤以纳差方面改善最为明显。肝功转氨酶ALTASTALP 等较治疗前下降,且AFP有升高的趋势。患者HBV-DNA 显著下降,HbeAg 也呈现下降趋势。由此可见,片仔癀可在一定程度上改善慢性乙型肝炎患者的消化道症状,并有保肝、降酶、促进肝细胞修复的作用,为慢性乙型肝炎的治疗提供了新的思路。

长期过度饮酒,肝细胞发生反复脂肪变性、再生和坏死,可导致肝硬变与肝癌。将大鼠随机平均分为正常组、模型组、舒降之辛伐他片组、片仔癀低、中、高剂量组6 个组,采用高脂饲料制备大鼠非酒精性脂肪肝模型,同时分别灌服舒降之辛伐他片和不同剂量的片仔癀进行干预,实验为期4 周。结果发现,片仔癀低、中剂量组可不同程度地降低ASTALT、γ-GT 水平及TG 含量,同时,肝细胞脂肪变性得到明显改善,肝细胞坏死和炎症细胞浸润也获得减少,并提高了FXRSHPmRNA 的表达,且降低SREBP-1c mRNA 的表达。因此,片仔癀能够在一定程度上改善脂肪肝的肝功能,降低血脂,其中以低、中剂量组疗效相对较好。

6 结论

原发性肝癌严重威胁人类的健康和生命,是我国三大癌症之一,目前主要采用的治疗方法为介入化疗。但化疗药物具有选择性、抗药性以及机体免疫抑制等局限性的存在,使介入化疗后产生诸多不良反应。

近年来,中医药在治疗肝癌方面的研究不断向前发展,为肝癌的治疗开辟了新的空间。中医药治疗原发性肝癌的不良反应少,在退黄、止痛、缓解患者临床症状等方面具有显著的作用,提高了患者的生活质量与治疗有效率,并延长了带瘤生存期,且临床应用可贯穿肿瘤疾病发展的始终,易于被患者接受。因此,以中医药为主的辨体、辨病、辨证多方法结合的综合治疗模式在肝癌治疗中显示出明显的优势。

片仔癀是国家一级中药保护品种,已具有450 余年的历史,具有清热解毒、消肿镇痛的的作用。同时,药理机制和临床研究均证实其具有调整免疫、保肝、消炎镇痛及对癌症化疗增效减毒的作用,能对抗TACE所致的免疫抑制,促进机体免疫功能的恢复。综上所述,片仔癀可有效地参与原发性肝癌的临床治疗,并为探索原发性肝癌临床治疗新途径提供思路。

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