(CN108191746) Novel hydroxypyridinone compounds as well as preparation method and application thereof 机翻标题: 暂无翻译,请尝试点击翻译按钮。

源语言标题
(CN108191746) Novel hydroxypyridinone compounds as well as preparation method and application thereof
公开号/公开日
CN108191746CN108191746 / 2020-06-162018-06-22
申请号/申请日
CN201810108117 / 2018-02-02
发明人
CHEN WEIMINLIN JINGLI YIBINLIU JUN;
申请人
JINAN UNIVERSITY;
主分类号
IPC分类号
A61P-031/04 C07D-213/69 C07D-401/12 C07D-405/12
摘要
(CN108191746) The invention belongs to the field of medicines and discloses novel hydroxypyridinone compounds as well as a preparation method and an application thereof. The compounds have the chemical structure shown in a formula (I), (II) or (III), wherein R1 is propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, a hendecanone group, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, furyl, phenyl, p-fluorophenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-methoxyphenyl, naphthyl, tolyl, p-chlorotolyl, p-fluorotoyl or methyl cyclohexyl; R2 is caproyl; R3 is phenyl, p-fluorophenyl, p-methylphenyl, p-tert-butylphenyl, p-methoxyphenyl, biphenyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl. The novel hydroxypyridinone compounds have bacterial biofilm forming inhibition activity and iron chelating activity and can be applied to preparation of novel drug-resistant bacterium resisting drugs with the bacterial biofilm forming inhibition function.
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地址
代理人
(CN108191746B) GUI TING ; GUANGZHOU HUAXUE INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD Reg. Nb: 44245 CHEN YANXIAN ; GUANGZHOU HUAXUE INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD Reg. Nb: 44245
代理机构
;
优先权号
2018CN-0108117
主权利要求
(CN108191746) 1.一种羟基吡啶酮类化合物,其特征在于:所述的羟基吡啶酮类化合物具有如式:(I)、(II)或(III)所示的化学结构:     其中,R1为丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、呋喃基、苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、萘基、甲苯基、对氯甲苯基、对氟甲苯基或甲基环已基;R2为已基;R3为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、联苯基或1,2,3,4-四氢喹啉基。 2.一种根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于包括以下操作步骤:   (1)将曲酸加入到反应容器中,加入SOCl2室温下搅拌反应1-2h,反应结束后,反应液有大量固体析出,加入石油醚搅拌10-30分钟,将反应液过滤收集滤饼,所得固体用石油醚洗涤,得黄色固体;将所得黄色固体用水溶解,加热到50-55℃后加入锌粉,滴加36wt%的浓盐酸,滴加浓盐酸时控制温度在70-80℃,滴加完毕后70-80℃反应3-5小时,反应完毕后,热过滤,收集滤液,滤液用二氯甲烷萃取,将得到的有机层减压浓缩得粗产物,粗产物用异丙醇/石油醚重结晶,得化合物2;   (2)将化合物2溶于水中,加入NaOH和甲醛水溶液,室温搅拌反应过夜;反应结束后用酸调pH=1,冷却到0-5℃,待固体不再析出时,过滤得滤饼,滤饼烘干得化合物3;   (3)将化合物3溶于甲醇中,加入NaOH,加热到75-80℃回流,回流状态下滴加苄溴,滴加完毕后75-80℃回流反应过夜,反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣,残渣用水溶解后再用二氯甲烷萃取,收集二氯甲烷层,再次减压浓缩得粗产物,粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶,即得化合物4;   (4)将化合物4溶于无水二氯甲烷中,加入3,4-二氢-2H-吡喃和催化量的对甲苯磺酸,室温反应1-3小时,反应结束后将所得反应液用5%NaCO3和水洗涤,收集二氯甲烷层,然后减压浓缩除去二氯甲烷得粘稠液体;将粘稠液体溶于乙醇中,加入甲胺水溶液,70-75℃封管反应过夜,反应结束后将所得反应液减压旋干得棕色液体,棕色液体用适量的乙醇溶解,加入2mol/L的盐酸在75-80℃回流反应3-5小时;反应结束后将所得反应液减压旋干,旋干后的残余物溶于水中,用10mol/L氢氧化钠调水相的pH=9,水相用二氯甲烷萃取,二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗产物,粗产物用甲醇/乙醚重结晶,得化合物5;   (5)将化合物5溶于无水THF溶液中,加入Ph3P和邻苯二甲酰亚胺,冰浴10~30min后,0.5-2mL/min滴加偶氮二甲酸二乙酯,滴加完毕后缓慢升至室温,室温搅拌过夜;反应完后有大量固体析出,过滤,滤饼用0-10℃的THF洗涤2-3次,收集滤饼得化合物6;   (6)将化合物6溶于乙醇中,加入5.5wt%的水合肼,75-80℃加热回流3-5小时,反应结束后将所得反应液用酸调pH=1,过滤收集滤液,滤液减压浓缩得残余物,残余物溶于水,用碱调pH=12,再用DCM萃取,收集DCM层,减压浓缩,柱层析,得化合物7;   (7)氮气保护下,将化合物7溶于无水DMF中,在0℃滴加无水吡啶,搅拌5min后,滴加酰氯试剂或者磺酰氯试剂,滴加完毕后,室温反应2~4h,然后加水淬灭停止反应,用DCM萃取,将有机相旋干,再硅胶柱层析纯化,得化合物8或化合物9;   (8)将化合物7、环已基乙酸、EDCI、DMAP置于反应器中,然后加入溶剂无水二氯甲烷,室温反应4-6小时,反应结束后,加入适量的二氯甲烷,然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,柱层析,得化合物8t;   (9)将步骤(7)得到的化合物8或9、以及步骤(8)得到的化合物8t分别用甲醇溶解,再分别加入与10wt%Pd/C,抽真空,反应体系在氢气保护下室温反应过夜,反应完毕后,反应液用硅藻土助滤,收集滤液减压旋蒸得粗产物,粗产物用甲醇/乙醚重结晶,分别得目标化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20、HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26、HOPO27;   (10)将化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸、EDCI、DMAP置于反应器中,然后加入溶剂无水二氯甲烷,室温反应4-6小时,反应结束后,加入二氯甲烷,然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,柱层析,得化合物8f;   (11)用体积比为1:1的三氟乙酸/H2O溶液溶解化合物8f,室温搅拌4-6小时后,反应完毕后,用饱和的碳酸氢钠中和过量的三氟乙酸,用二氯甲烷萃取,收集二氯甲烷层无水硫酸钠干燥,减压旋蒸得粗产物,粗产物直接投下一步反应,粗产物在甲醇中溶解,加入10wt%Pd/C,抽真空,反应体系在氢气保护下室温反应过夜,反应完毕后,反应液用硅藻土助滤,收集滤液减压旋蒸得粗产物,粗产物用甲醇/乙醚重结晶,分别得目标化合物HOPO6;   (12)将化合物1溶于甲醇中,加入NaOH,加热到75-80℃滴加苄溴,75-80℃回流反应过夜,反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣,将所得残渣用水洗涤过滤,烘干得粗产物,粗产物用甲醇/乙醚重结晶的化合物10;   (13)将化合物10溶于甲醇和甲胺水溶液的混合溶液中,室温搅拌4-6小时;反应完后有固体析出,过滤收集滤饼,滤饼用石油醚洗涤,粗产物用甲醇/乙醚重结晶,过滤得滤饼,滤饼烘干得化合物11;   (14)将化合物11溶于SOCl2,室温搅拌反应1-2小时,反应结束后有大量固体析出,加入石油醚搅拌10-30min,反应液过滤收集滤饼,滤饼用石油醚洗涤,烘干得固体,固体溶于水中,加入29-32wt%的氨水,搅拌过夜;反应完后,减压浓缩得残余物,柱层析,得化合物12;   (15)化合物12溶于无水DMF中,在0℃滴加无水吡啶,搅拌5min后,滴加庚酰氯,滴加完毕后,室温反应2-4小时;反应完后加水淬灭,用二氯甲烷萃取三次,收集二氯甲烷减压浓缩,柱层析,得化合物13;   (16)将化合物13在甲醇中溶解,加入10wt%Pd/C在甲醇中溶解,抽真空,反应体系在氢气保护下反应过夜,完毕后于室温下搅拌反应;反应完毕后,硅藻土助滤,收集滤液减压旋干得粗产物,粗产物用甲醇/乙醚重结晶,得目标化合物HOPO28;   上述的HOPO1-HOPO28即为所述的羟基吡啶酮类化合物,其结构式分别如下:   3.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(1)中,所用的曲酸和SOCl2的摩尔比为1:5-6;所述的黄色固体、锌粉和浓盐酸的用量满足黄色固体、锌粉、浓盐酸的溶质HCl的摩尔比为1:2:3;所述的滴加浓盐酸是指滴加速度为0.5-5mL/min;   步骤(2)中所述的甲醛水溶液的浓度为35wt%-38wt%;所述的化合物2、NaOH和甲醛水溶液的用量满足化合物2、NaOH和甲醛水溶液中的甲醛的摩尔比为1:1.1:1.1-1.5;   步骤(3)中所述的化合物3、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1.1:1;步骤(3)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min。 4.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(4)中所述的化合物4和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:2-2.5;步骤(4)中所述的粘稠液体和甲胺水溶液中甲胺的用量满足每1g粘稠液体对应加入5mL33wt%-35wt%的甲胺水溶液;步骤(4)中所述的“将粘稠液体溶于乙醇”中乙醇的用量满足每1g粘稠液体加入5mL乙醇;步骤(4)中所述的棕色液体与盐酸的用量满足每1g棕色液体加入1mL2 mol/L的盐酸。 5.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(5)中所述的化合物5、Ph3P、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2;步骤(5)中所述的滴加是指滴加速度为0.5-2mL/min;   步骤(6)中,所述的化合物6和水合肼的摩尔比为1:0.1。 6.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(7)中所述的酰氯试剂为丁酰氯、戊酰氯、已酰氯、庚酰氯、辛酰氯、环丙基甲酰氯、环丁甲基酰氯、环戊基甲酰氯、环已基甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、萘甲酰氯、苯乙酰氯、对氟苯乙酰氯或对氯苯乙酰氯;   步骤(7)中所述的磺酰氯试剂为对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、联苯磺酰氯或喹啉磺酰氯;   步骤(7)中所述的吡啶的滴加速度为0.5-1mL/min;所述的酰氯或磺酰氯的滴加速度为0.2-0.5mL/min;   步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和酰氯试剂的摩尔比为1:5:1.2;步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和磺酰氯试剂的摩尔比为1:5:1。 7.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(8)所述的化合物7、环已基乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1。 8.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(10)中所述的化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1;   步骤(11)中所用的三氟乙酸的用量满足每1克的化合物8f对应加入10ml三氟乙酸。 9.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法,其特征在于:   步骤(12)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min;步骤(12)中所述的化合物1、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1:1;   步骤(13)中所述的甲醇和甲胺水溶液的混合溶液是指体积比为1:2.5的甲醇和33-35wt%的甲胺水溶液的混合溶液;实施例(13)中所述的化合物10和甲胺水溶液的用量满足化合物10和甲胺的摩尔比为1:20;   步骤(14)中所述的化合物11和SOCl2的摩尔比为1:5;步骤(14)中所述的固体与氨水的用量满足固体与氨水中的氨的摩尔比为1:5-10;   步骤(15)中所述的滴加无水吡啶是指滴加速度为0.5-1mL/min;所述的滴加庚酰氯是指滴加速度为0.2-0.5mL/min;步骤(15)中所述的化合物12、无水吡啶和庚酰氯的摩尔比为1:5:1.2。 10.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类化合物在制备具有细菌生物膜形成抑制作用的抗耐药菌药物中的应用。
法律状态
GRANTED
专利类型码
BA
国别省市代码
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