(下)还原法合成α-氨基丙醇及主要应用

2009-03-26

    1.5  产品的分离

    金属化合物还原法和生物合成法产品分离的主要过程类似:用NaOH将反应液调至微碱性、冷却过滤后分出有机层,水层采用二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇等有机溶剂进行连续提取,常压蒸出溶媒后减压蒸馏得到产品(bp72~74)。催化加氢法的产品分离是将催化剂过滤、常压蒸出滤液中的水后加入NaOHCH3ONa除去未反应的原料和酸,减压蒸馏得到产品(bp74),相比前两种方法,由于反应在水溶液中进行且不引入有机溶剂和可溶性金属化合物还原剂,因此省去了连续提取这步操作,从而避免了溶媒的大量消耗。

    由于α-氨基丙醇的应用以其左旋体上-氨基丙醇为主,故其合成基本上都是以单一手性化合物为原料,产品的光学纯度都比较高,而且两种旋光异构体的分离十分困难,因此在目前的绝大多数报道中,α-氨基丙醇的产品分离并不涉及其外消旋体的拆分。

    2  α-氨基丙醇的应用

    在药品生产和农产品加工中,α-氨基丙醇作为重要的原料和中间体有着广泛的应用。另外,α-氨基丙醇由于具有典型的手性结构经常作为手性源和手性修饰物扮演着重要的角色。除上述主要应用外,它还可用作生物质的低温结晶抑制剂,共沸精熘分离伯胺和叔胺的混合物的夹带剂。

    2.1  药物合成

    Hisamitsu制药株式会社利用。—氨基丙醇、十二烷基醇的溴代物和NaOH合成4-十二烷基-5-甲基-吗啉等杂环类抗癌药物。

    核苷磷酸盐及核苷磷酸酯在抗滤过性病原体方面有着很好的性能,核苷磷酸S-HPMPAR-PMPA是一类有效的抗HIV病毒药物。S-HPMPAR-PMPA不同的手性结构对其抗病毒效果有着重要的影响。Jeffery等利用单一手性的α-氨基丙醇与核苷酸衍生物合成核苷磷酸酯及其钠盐并使其保持单一的手性结构。所得产物的光学纯度为92%

    Maronat利用α-氨基丙醇和甲基氧杂蒽酮的取代物合成了相应的链烷醇胺,几种链烷醇胺表现出良好的抗痉挛活性。其中利用6-甲氧基或6-氯代氧杂葸酮与α-氨基丙醇合成的二苯乙内酰脲、卡巴咪嗪和2-丙基戊酸钠均表现出良好的药理活性。

    顾海宁等介绍了一种新的合成氟喹诺酮抗菌药左旋氧氟沙星的方法。以2345-四氟苯甲酸为原料,经酰氯化后与NN-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联,L-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得,总收率为52.3%。该合成工艺具有原料易得、操作简单、光学纯度高等特点,具有较好的工业应用前景。

    除了α-氨基丙醇在药物手性合成中的应用,它在普通手性合成以及金属有机合成的基础研究中也常常起到重要作用。Kwak等以α-氨基丙醇作为手性亲核试剂,通过Michael加成得到具有手性结构并可用作合成多种功能性、生物拟螺旋态的高级聚合物。Bastin等利用工-氨基丙醇合成二茂铁氨基醇,并作为手性配合基用于二乙基锌加成制苯甲醛的催化反应,中间产物1-苯丙醇的光学纯度达95%Yus等以上-氨基丙醇作为手性源合成12-二羟基双磺胺,光学纯度(op)100%Caballero等以L-氨基丙醇为起始物合成烯胺进一步获得14-二羟基吡啶。

    2.2  手性修饰物

    [Mn2+Co3+Cr3+Al3+Y3+Ti4+V5+]等金属的手性有机化合物对相当一部分有机反应都具有催化作用。在目前进行的大多数研究中,手性配合基由12-二氨基环己胺()12-二苯基乙二胺()与多种不同的水杨醛取代基反应得到,其中()()(2)中二元胺骨架上的轴向取代物是氢.Kim等报道了一种以二元胺骨架上轴向芳基取代的Co3+手性化合物()为基体的氨基醇受体。

    为了系统考察()中硝基苯基的影响,比较了3种氨基醇与两种Co3+化合物(RR)-()(SS)-()的立体选择性配位作用。结果见表1[KsKR分别表示S型、R型氨基醇与(RR)-()(SS)-()的键合平衡常数]    l  (RR)-()(SS)-()    氨基醇(1

3)进行配位作用的立体选择性

氨基醇类型

(R,R)-()

(S,S)-()

(1)

(Ks/KR)=2.6

(Ks/KR)=2.9

(2)

(Ks/KR)=2.6

(Ks/KR)=6.2

(3)

(Ks/KR)=2.6

(Ks/KR)=36

    试验结果表明,随着氨基醇分子空间体积的增大[(3)>(2)>(1)](SS)-()的立体选择性从2.9增加到36.0。相反(RR)-()维持在2.6左右,即其立体选择性与氨基醇分子大小无关。络合物()中硝基苯基的空间体积远比()中的氢大,其成键空位也会相对较小,由于空间体积较大的氨基醇占据()中较小的空位,故其立体选择性会明显增大。

    除了在金属有机化合物中的应用,α-氨基丙醇及其衍生物还可作为手性修饰物对外消旋体进行有效的拆分。棉籽中的色素棉子酚具有两种不同旋光性的光学异构体,Hron等利用D-氨基丙醇与棉子酚反应生成其衍生物,并将其作为手性固定相在高效液相色谱中对两种异构体进行拆分。此外,Ryoo等还将D-氨基丙醇的衍生物作为固定相,用于拆分N-酰基-1-萘胺烷烃类化合物。

    3  结论与展望

    单一手性结构物质的合成以及手性物质在有机催化反应中的应用,是近年来学术界的研究热点。α-氨基丙醇无论在合成还是应用方面,都是氨基醇类化合物中比较有代表性的物质。它独特而简单的手性结构,以及在许多化学反应中活泼的性质,都决定了它日益广泛的应用。另外,以α-氨基丙醇为代表的氨基醇类化合物不仅会在药物及手性合成领域继续有着广泛的应用,而且在未来生物工程领域还会不断开发出新的功能。

    目前,α-氨基丙醇的生产只有KBH4还原法实现了工业化,该法成本低廉,但收率不高。国内外报道过多种以金属氢化物和硼氢化物为还原剂的制备方法,该合成路线得到的产品光学纯度极高,但由于操作不安全和大量消耗有机溶剂一直受到限制。生物合成法虽然操作温和、环境友好,但菌体的生长和酶的提取十分复杂,整个过程一般需要使用二十余种化学和生物制剂,且酶的培养和细胞转化非常耗时,短时间内很难实现工业化。催化加氢法产品收率和光学纯度高,而且产品的分离较另外两种方法简便,但缺点是反应过程要消耗较多的能量,催化剂价格昂贵。

    由于上述方法尚有较大的改进空间,因此,寻求金属化合物还原剂的替代晶、减少还原剂对有机反应介质的依赖并使操作安全化、清洁化;寻求易于提取、活性更高的催化酶,缩短生物合成中的培养时间和合成路线;寻求更加高效率、长寿命和价格低廉的催化剂,是今后α-氨基丙醇合成的研究重点。

最新评论

暂无评论。

登录后可以发表评论

意见反馈
返回顶部