2-(α-羟烷基)-苯并咪唑衍生物的合成

2019-12-25

苯并咪唑类化合物是一种含有两个N原子的杂环类化合物,这种结构较为特殊,它可以与生物体内的酶与受体等形成氢键,还能与金属离子发生配位和疏水-疏水和Π-Π相互作用等。因此苯并咪唑及其衍生物在医药和农药产品领域是一类重要的活性物质。研究发现,它具有良好的生物活性,可作为DNA 拓扑异构酶的抑制剂、HIV 逆转录酶的抑制剂等。苯并咪唑环核具有较大的平面结构和共扼体系,这种特殊的分子结构让苯并咪唑衍生物能具有比较好的光电性能,与此同时,这一类化合物还具有消炎抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗线虫、抗寄生虫和抗癌等的作用,在医药、农药和日用化工等领域的应用近年来受到广泛重视。

另外苯并咪唑类化合物可有效抑制盐酸对碳钢的腐蚀性,是良好的缓蚀剂。苯并咪唑类化合物用于酸洗缓蚀剂最早出现的时间是20 世纪80 年代,因为苯并咪唑及其衍生物的毒性比较低,所以苯并咪唑及其衍生物在酸洗缓蚀剂方面的应用具有广泛的应用前景。有资料表明,碳钢在5%(质量分数)的盐酸中由于苯并咪唑类化合物的加入使得反应具有明显缓蚀效果,而且在室温下,2-对氯苄基苯并咪唑以及2-丙基苯并咪唑的缓蚀率比较高;50 ℃时2-己基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率相较于其他衍生物较高,其中2-对氯苄基苯并咪唑在室温以及50 ℃时的缓蚀率都在97%以上。另外,有资料表明,苯并咪唑的烷基化合物在HCl 溶液中对Cu的缓蚀效能较好,并且碳链较长的2-十一烷基苯并咪唑的缓蚀效能比2-己基苯并咪唑的缓蚀效能好。研究发现,苯并咪唑类化合物也能被用作润滑油抗腐蚀性方面的添加剂。

由于苯并咪唑类化合物具有良好的化学性能而且用途比较广泛,所以有关方面对于苯并咪唑类化合物的合成及应用方面的研究从未间断,至今方兴未艾。

研究表明苯并咪唑有2-取代基时,可提高其生理活性。在这类化合物中,2-(α-羟苄基)-苯并咪唑与2-(α-羟烷基)-苯并咪唑有比较广泛的生理作用,如强身健体、止痛消炎和抗过敏、用于呼吸道帮助、可作为镇痉挛药物等等。经过结构分析我们可以得到:2-(α-羟烷基)-苯并咪唑及其衍生物的3 位上的氮原子有—对非共用电子对,能和过渡金属络合;而且有些化合物的2 位取代基上具有手性碳原子,所以这上面连接的羟基能与吸电子化合物反应,而且可能有较高的反应活性。

在文献中,对2-(α-羟烷基)-苯并咪唑类化合物的报道较少,尤其是6-甲基取代的上述化合物未见文献报道,为此,本文设计合成了4 2-(α-羟烷基)-苯并咪唑类化合物,以4-甲基-2-硝基苯胺为初始原料,经过还原、缩合两步反应合成,其中第一步反应采用水合肼/Raney Ni 作还原剂,操作简便,产率较高;第二步缩合反应采用苯并咪唑类衍生物通常合成方法,即还原产物对甲基邻苯二胺与不同有机酸在无机酸如磷酸催化下,加热缩合制得目标产物。

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂

仪器:IR(日本岛津,FTIR-8400);NMR(美国,Varian mercury Vx-200);数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司,WRS-1B),熔点未校正。

药品和试剂:4-甲基-2-硝基苯胺(A.R.);乙醇酸(A.R.);乳酸(A.R.);苯羟乙酸(A.R.);柠檬酸(A.R.);水合肼(85%);Raney Ni;磷酸(A.R.);HClC.P.);无水乙醇(A.R.);三氯甲烷(A.R.);氢氧化钠(A.R.)。

1.2 实验路线

实验路线为式(1-5)。

1.3 实验方法

1.3.1 对甲基邻苯二胺(1)的合成

250 mL 三口烧瓶中,加入10 mL 无水乙醇,4-甲基-2-硝基苯胺10.0 g0.657mol),经过搅拌使其溶解在溶剂中,然后加入0.5 g Raney Ni(活性Ni),水浴条件下升温到50 ℃,缓缓加入85%水合肼15 mL,保持微沸,2 h 后反应结束,趁热减压过滤,经过浓缩,干燥得咖啡色粉末状固体6.7 g,产率84%m.p.8889 ℃(与文献值吻合)。

1.3.2 目标化合物的合成

a6-甲基-2-(α-羟甲基)-1H-苯并咪唑(2)的合成

250 mL 三口烧瓶中,依次加入80 mL 盐酸溶液(11),23 g0.302 mol)乙醇酸,25 g0.181mol)对甲基邻苯二胺,少许沸石,加热回流3.5 h,反应液由棕红色变为墨绿色。将其冷却,转移入烧杯,采用质量分数为20%的氢氧化钠调节溶液的pH使其得到pH 89,瓶中有大量灰白色沉淀产生,然后冷却,静置,经抽滤,少量水洗涤,得到灰色固体。将固体用600 mL 乙醇—水溶液(1:2)溶解,加入0.5 g 活性炭脱色,趁热抽滤,取出滤液冷却,析出灰白色固体,干燥得白色粉末状固体28.0 g,产率88%m.p.172.5172.8 ℃。

b 6-甲基-2-(α-羟乙基)-1H-苯并咪唑(3)的合成

250 mL 的三口烧瓶中,依次加入15 mL 盐酸(11),20 mL 乳酸,10 g0.072 mol)对甲基邻苯二胺,搅拌至全溶,反应体系为深红色液体。加入少许沸石,升温回流约3 h,反应液呈墨绿色。将其冷却,转移入烧杯,采用质量分数为20%的氢氧化钠调节溶液的pH 使其得到pH 89,瓶中有大量灰白色沉淀产生,然后冷却,静置,经抽滤,少量水洗涤,滤饼用水溶解,活性炭脱色,趁热抽滤,滤液冷却,得灰白色粉末状固体7.8g,产率54%m.p.160.0160.2 ℃。

c6-甲基-2-(α-羟苯甲基)-1H-苯并咪唑(4)的合成

250 mL 的三口烧瓶中,依次加入6.0 g0.043 mol)对甲基邻苯二胺,7.6 g0.033 mol)苯羟乙酸,40 mL 的磷酸,搅拌溶解,反应体系呈深红色液体。油浴170 ℃加热回流约8 h,反应液呈墨绿色粘稠液体,冷却,将反应液倒入盛有约100mL 水的烧杯中,采用质量分数为20%的氢氧化钠调节溶液的pH 使其得到pH 89,产生大量咖啡色絮状沉淀,静置,抽滤,少量水洗涤,得浅褐色泥状固体。用乙醇-水溶液(2:1)溶解,活性炭脱色,趁热抽滤,收集滤液,静置冷却,抽滤,先后用冷水和热水进行少量多次的洗涤,干燥得灰白色粉末状固体5.5 g,产率51%m.p.150.7151.0 ℃。

d1, 2, 3-三(5-甲基-1H-苯并咪唑-2--2-丙醇(5)的合成

250 mL 三口烧瓶加入5.0 g0.036 mol)对甲基邻苯二胺,2.5 g0.013 mol)柠檬酸,40 mL磷酸,电动搅拌至全溶,油浴170℃加热回流约8 h,反应液由深红色液体变为草绿色粘稠液体,冷却,将反应液倒入盛有约100 mL 水的烧杯中,滴加20%NaOH 溶液调节至pH=89,此时产生大量黄绿色沉淀,静置,抽滤,少量水洗涤,得绿色泥状固体。用乙醇—水溶液(2:1)重结晶,干燥得柠檬黄粉末状固体8.17 g,产率46%m.p.166.5166.8 ℃。

2 结果与讨论

2.1 化合物的结构分析

2.1.1 化合物(1)的结构分析

1HNMR200 MHzDMSO-d6)分析:各质子的化学位移δ(ppm):6.563HAr-H),3.044HN-H),2.213HC-H)。

红外光谱分析得到IRKBrcm-1):3 400.33 369.43 028.02 972.12 914.21 627.81 598.91 517.91 487.01 292.21 245.9883.3810.0769.5738.7

2.1.2 化合物(2)的结构分析

1HNMR200MHzDMSO-d6)分析:各质子的化学位移δ(ppm):12.151HN-H),7.323HAr-H),5.611HO-H),4.672HC-H),2.513HAr-CH3)。

红外光谱分析IRKBrcm-1):3 400.13 053.12 977.92 920.01 620.11 585.41 537.21 448.41 357.81 282.61 217.01 039.6848.6810.0788.8746.4

2.1.3 化合物(3)的结构分析

1HNMR200 MHzDMSO-d6)分析:各质子的化学位移δ(ppm):12.081HN-H),7.22 3HAr-H),5.67 1HO-H),4.881HC-H),2.384HAr-CH3),1.49 3HR-CH3)。

红外光谱分析得到IRKBr,cm-1):3 305.822 977.92 898.81 610.21 580.11 510.11 448.41 278.71 039.6866.0854.4756.0603.7

2.1.4 化合物(4)的结构分析

1HNMR200MHzDMSO-d6)分析:各质子的化学位移δ(ppm):12.221HN-H),6.807.628HAr-H),6.501H-O-H),5.891HC-H),2.523HAr-CH3)。

红外光谱分析得到IRKBrcm-1):3 253.73 026.12 977.92 790.82 657.71 454.21 436.91 288.41 043.4700.1

2.1.5 化合物(5)的结构分析

1HNMR200 MHzCDCl3)分析:各质子的化学位移δ(ppm)约为:8.493HN-H),7.229HAr-H),3.974H-O-C-CH2),2.289HAr-CH3)。

13CNMR200MHzCDCl3)分析:δ(ppm)分别为:153.2146.0133.0131.7128.0127.8120.3119.5118.5118.1110.069.934.617.012.3

红外光谱分析得到IRKBrcm-1):3 118.73 033.81 622.01 531.41 444.61 417.61 380.91 305.71 278.7804.3786.9748.3

3

1)还原反应:本文采用水合肼/活性Ni 作为还原剂,操作简单,对环境友好,且产率较高。在实验中我们曾经采用过Fe/HCl 作为反应条件,但结果一直不是很理想,而且反应过程中产生的铁泥较难处理,还对环境有污染。

2)缩合反应:产物23 HCl 作催化剂很容易制得,但在此条件下,产物45 无法制得,需在高温下以H3PO4作催化剂才能制得。

3)实验条件:虽然4 5 能用H3PO4 作催化剂而制得,但此方法需要较高的温度和较长的反应时间,产率一般,可能还可用更好的方法来合成,比如在微波条件下反应。

4)在本次实验中,参照文献采用过乙二醇和HCl11)来合成产物4 5,但效果稍差,结束后出现油状物,难以处理。

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