吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的绿色合成

2013-05-29

    绿色化学又称环境友好化学(greenchemistry),清洁化学(clean chemistry),原子经济学(atom economy)。从环境上看,是从源头上消除污染:从经济上看,绿色化学主张在通过化学转换获取新物质的过程中充分利用每一个原子,既能够合理利用资源和能源降低成本,又能够实现防止污染,符合经济可持续发展要求。此外,绿色合成中还要求尽可能的提高合成收率,避免和减少衍生物的生成。使用可再生的原料,并能开发新型的催化剂,更为重要的是涉及使用安全的溶剂和助剂。

    吡喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其衍生物具有良好的药物活性和生物活性,包括抗菌活性、抗真菌活性、抗血小板活性,还可用于抗癌、抗疟疾、抗微生物,而且还被赋予了神经肽感受器良好的拮抗剂。此类衍生物具有这种独特的结构及表现出来的众多生物活性,引起了人们广泛的研究兴趣,具有较大的应用和理论价值。吡喃并[2,3-d]嘧啶类衍生物由三组分(芳醛、丙二腈和巴比妥酸)合成也早有文献报道。但是,随着人们对保护生存环境的日趋重视,绿色合成的提出.无毒、无污染的溶剂或催化剂的发展与应用得到了科学家们的广泛关注。

    1为芳醛、丙二腈、巴比妥酸三组分合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的化学反应结构式。

    本文将对此反应的绿色合成新方法进行概括总结归纳。为以后进一步研究其合成的方法及催化剂的选择提供理论依据。

    1 吡喃并2,3-d]嘧啶的传统合成

    吡喃并[2,3-d]嘧啶的合成方法有很多,传统的合成方法主要是分步法合成法。如图2所示。

    先通过芳醛与丙二腈合成芳亚甲基二腈,然后将合成的芳亚甲基丙二腈与巴比妥酸在加热条件下反应而制得。这种方法虽有自己的优点,但存在产率低、副产物多、反应时间长、操作步骤繁琐以及污染环境等缺点。

    2 吡喃并[2,3-d]嘧啶绿合成

    近些年来,吡喃并[2,3-d]嘧啶合成新方法及催化剂层出不穷,下面我们将从溶剂,催化剂,反应条件等方面详细介绍新的合成方法及其合成成果,为今后进一步研究吡喃并[2,3-d]嘧啶合成的新方法提供参考。

    2.1 水溶剂下多组分一锅法

    多组分一锅法反应具有条件温和、操作简便、产率高等优点。近年来,水介质中的多组分一锅法合成有了迅速发展,使很多生物活性物质均可以在水相中一锅法合成。

    水溶剂中的有机反应应具有分离简单、产率高、选择性好,同时污染少且无毒性、廉价等优点。人们对水溶剂中的有机反应的研究也愈来愈深入,研究的重点是以水作为溶剂实现有活性的杂环化合物的合成,并加以放大,实现工业化。此法在绿色合成中得到越来越广泛的应用。

    有机物在水中存在的疏水效应能够非常有效的提高多类有机反应的速率。已经有很多相关的绿色合成有机反应的文献报道。而有些有机物不易溶于水,使得水作为溶剂不能很有效的发挥作用。近些年来,相转移催化剂在以水为溶剂的反应中得到了广泛的应用,使得有机物在水溶剂中乳化,得到均匀的有机物分散体。

    (1)三乙基苄基氯化铵催化下水介质中吡喃并[2,3-d]嘧啶的一步合成。反应如图1(R1R2=CH3R3如表1所示)

    (2)十六烷基三甲基溴化铵与作为一种有效的相转移催化剂已被广泛应用于多种有机反应。

    在十六烷基三甲基溴化铵催化下的水介质中,80°反应条件下,吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的一步合成,反应如图1(R1R2=HR3如表2所示)

    2.2 乙醇溶剂一步合成

    (1)KF-Al2O3与其它催化剂相比具有反应条件温和、催化活性高、选择性强等优点。

    芳醛、丙二腈和4,6-二羟基嘧啶在KF-Al2O3催化下,在乙醇溶剂中,于80℃反应7-10h,产率较高。反应如图1(R1R2=HR3如表3所示)

    (2)磷酸氢二铵价格低廉、无毒、对环境友好,适合于规模化生产,符合现代绿色化学的发展方向。

    Balalaie等利用10%浓度的磷酸氢二铵催化剂,乙醇溶液中多组分一锅水,反应在室温下进行2h,且收率较高。反应如图1(R1R2=HR3如表4所示。

    (3)Heravi等报道采用17mol%Zn[(L)Proline]2催化剂,乙醇溶液中室温下合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。反应如图1(R1R2=HR3如表5所示)

    2.3 离子液体(ionic liquids)溶剂

    离子液体是近年来绿色化学研究的热点之一。离子液体经过近二十年的研究,体系逐渐壮大,种类已达到数百种之多。丰富的种类资源为其应用提供了有力的保障。离子液体具有无色、无味、且蒸气压为零;热稳定性以及化学稳定性较好,呈液态的温度范围较广:无可燃性,无着火点,粘度相对较低,而热容量相对较大;其离子的电导率比一般溶液高出很多倍,还能溶解大多数无机物、金属配合物、有机物,还能溶解H2CO2O2等一些气体,更重要的是与一般有机溶剂不同,离子液体很难挥发,所以实验室使用无毒性且无污染,而且价格相对便宜,容易制备。很多的离子溶液应用于杂环化合物的合成。

    Yu等研究了吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物在离子溶[bmim][BF4][emim][BF4]中,90°下3h合成产率可达84%72%[bpy][BF4]下相对较低65%。实验中将[bmim][BF4]回收利用3次,发现第三次仍然有较好的活性。此方法在产率以及操作简单方面提供了显著的改善。反应如图1(R1R2=HR3如表6所示)

    2.4 水介质无催化剂

    2.4.1 微波辐射

    微波具有极强的穿透作用,能在反应物内外同时均匀迅速的加热,且具有对物质高效、均匀的加热作用.直接加热溶剂和反应物而非反应容器传热,使得化学反应速率明显提高。微波辐射可以实现分子水平上的加热,而且温度梯度较小。是更有效的能量利用方式,其还可对混合组成进行选择性加热。加热的速度也要相对高于传统的加热。更重要的是微波加热无滞后的不良效果,多类的化学反应都能在无溶剂(solvent free)条件下进行,能很好的控制反应进程并减少副反应。得到较高的产率。其反应速率较传统方法有数十倍甚至上千倍的增加,节省了大量的反应时间.从而也节约了资源与能源。

    Gao报道中将芳香醛、丙二腈和巴比妥酸以等摩尔比混合,微波285W辐射,合成了7种高产率吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。该反应的反应时间仅为3-5min,是相同反应条件下时间最优的。反应如图1(R1R2=HR3如表7所示)

    此外,近些年微波促进的多组分一锅法合成有了迅速发展,使很多生物活性物质能更好的在水相中一锅法合成,程]等利用微波辐射,在水相中不用催化剂,由芳香醛、丙二腈和巴比妥酸的三组分一锅法反应,高收率合成了吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。反应如图1(R1R2=HR3如表8所示)

    2.4.2 超声辐射

    超声辐射在有机合成中的应用近几十年来发展非常迅速,与传统的有机合成方法比较,超声波技术操作简单,易于控制。许多有机反应在超声辐射下取得了产率提高、反应时间缩短、反应条件变得温和等效果图。

    程等报道用超声波技术合成了一系列吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。反应在水溶剂介质中,无催化剂条件下,室温反应。反应如图1(R1R2=HR3如表9所示)

    3 无溶剂反应(solvent free)

    在有机合成中使用有机溶剂是较为普遍的,因有机溶剂散失到环境中造成污染,进而用绿色溶剂取代传统溶剂.如上介绍的水介质、离子液体溶剂等。然而最彻底的方法是完全不用溶剂的无溶剂有机合成。

    无溶剂有机反应因其研究对象通常是低熔点有机物之间的反应而最初被称为固态有机反应。当明确提出无溶剂有机合成后叉添加了气-固反应和液-固反应。

    无溶剂反应的反应机理与溶液中相同。方法主要采用物理方法,例如,研磨固体反应原料;通过微波、超声波加热;利用反应的光选择性反应等。无溶剂有机反应由于没有溶剂参与减少了挥发与排放,且节能、操作方便,降低生产成本。其还具有较高效的反应选择性,提供了新的分子环境,使得反应转化率得以提高。

    球磨通常被称为是一个机械的技术,被广泛应用于矿物研磨成细小颗粒。在有机合成中的应用相对稀少,但在过去十年中取得重要的地位。众多典型的例子已经在有机和无机合成中得到了应用。

    Mashkourjpai等报道了无溶剂、无催化剂(solvent-free,catalyst-free)条件下,采用简单的球磨法(ball milling),多组分一锅合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物。反应如图1(R1R2=HR3如表10所示)

    4 结论

    本文综合叙述了吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法,简单介绍了传统的方法,对最新的绿色合成方法和催化剂进行了归纳总结。为以后进一步研究吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物合成的方法及催化剂提供了理论依据。并且有望为深刻理解其它重要过程中类似的绿色合成反应提供借鉴。

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