杀菌剂叶菌唑的合成

2017-09-19

    叶菌唑(通用名metconazole,商品名Caramba)由日本吴羽化学公司于20世纪90年代初开发的新款三唑类杀菌剂叶菌唑是麦角甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂虽然作用机理与其他三唑类杀菌剂一样,但活性谱则差别较大2种异构体都有杀菌活性,但顺式活性高于反式叶菌唑的杀菌谱非常广泛,且活性极佳叶菌唑田间施用对谷类作物壳针孢链孢霉和柄锈菌有卓越效果叶菌唑同传统杀菌剂相比,使用剂量极低而防治谷类病害范围却很广泛适宜小麦大麦燕麦黑麦小黑麦等作物,对非靶标生物低毒,用量低且杀菌活性高

   

    1合成路线

    叶菌唑的合成路线早有文献报道,主要有分别以异丁腈二甲基环戊酮及己二酸二甲酯为起始原料的3种路线路线1使用二氨基锂氰化钠钠氢等一些剧毒高危原料,对合成要求较高,很难实现工业化;路线2中二甲基环戊酮价格高,不易获得,不适合工业化生产因此本研究采用以己二酸二甲酯为主要原料的合成路线,通过迪克曼缩合制备2-氧代环戊烷羧酸甲酯,再与溴甲烷进行甲基化反应,再在甲醇钠体系进行异构化反应,然后与对氯氯苄加成,与溴甲烷进行二甲基化反应,在酸性条件下进行脱羧得关键中间体2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮,环氧化后得环氧化产物4,4-二甲基-7-(4-氯苄基)-1-氧代-螺庚烷,最后与三氮唑钠盐反应最终制得产品,此路线总收率可达69.7%,产品纯度97.8%

    合成路线如下:

   

    2实验部分

    2.1仪器和试剂

    S-212型恒温搅拌器R201型旋转蒸发仪TC-15套式恒温器FCF-1L高压反应釜气相色谱AgilentGC-6890(FID检测器)和液相色谱AgilentHPLC-1100(紫外检测器)BrukerAC-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)

    己二酸二甲酯溴甲烷甲醇钠对氯氯苄钠氢二氧六环一溴三甲基氧化锍(均为工业品)

    2.2方法与步骤

    2.2.12-氧代环戊烷羧酸甲酯(a)的制备

    室温下向装有精馏柱冷凝器分水器温度计搅拌棒的1000mL四口瓶中加入600mL甲苯,升温回流分水,分水结束后,氮气保护,加入己二酸二甲酯87.9g(0.5mol)DMF8mL,回流下滴加甲醇钠(0.5mol)的甲醇溶液,同时精馏蒸出甲醇与甲苯的共沸物,待精馏顶温升至110时,保持蒸出30min,降温,反应液转移至下一步反应,无需后处理

    2.2.21-甲基-2-氧代环戊基甲酸甲酯(b)的制备

    (a)的反应混合液转移至高压釜中,通入1.05倍当量的溴甲烷(0.51mol),升温至80,反应6h,减压脱去少量多余的溴甲烷,抽滤去除溴化钠,20mL甲苯淋洗滤饼,滤液加入装有蒸馏设备的四口烧瓶,升温脱除甲苯得中间体粗品,前2步反应总收率94%

    2.2.33-甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(c)的制备

    向装有精馏柱冷凝器分水器温度计搅拌棒的1000mL四口瓶中加入550mL甲苯和83g(0.5mol)2步中间体,氮气保护下,回流分水,分水结束后,取90.9g(0.515mol)30%的甲醇钠的甲醇溶液滴加,边滴加边精馏蒸出甲醇/甲苯的共沸物,待顶温升至110时,保持蒸出0.5hGC分析开环过渡态中间体M188<0.5%后,转移至下一步反应,无需后处理

    2.2.41-(4-氯苄基)-3-甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(d)的制备

    向装有冷凝器温度计搅拌棒的1000mL四口瓶中加入(c)的反应液,100-110下滴加76.2g(0.45mol)对氯氯苄,滴加完毕后,保温反应5h,加入400mL水萃取分层,水层再用200mL甲苯萃取2次,合并有机层,脱溶得中间体(d),与上一步反应累计收率为90%

    2.2.51-(4-氯苄基)-3,3-二甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(e)的制备

    向装有冷凝器温度计搅拌棒的500mL的四口瓶中加入120mL甲苯3.7g碘化钾12g(0.3mol)氢化钠18.6g二氧六环升温至90,滴加制得的中间体(d)74.4g(0.25mol)95左右保温成盐5h,通36g(0.375mol)溴甲烷,保温反应7h,降温,将反应液小心倒入水中,萃取分层,水层再用甲苯萃取2次,合并有机层,水洗,脱溶得中间体(e)

    2.2.6(4-氯苄基)-2,2-二甲基环戊烷-1-(f)的制备在500mL的四口瓶中,加入脱溶后的中间体(e)醋酸50%硫酸,升温回流10h,中控反应结束,加入甲苯和水分层,萃取分层,水相加甲苯萃取2次,合并有机相,水洗,脱溶得中间体(f),以上2步收率为91%

    2.2.7叶菌唑的制备

    500mL四口瓶中,加入250mLNMP甲苯50mLNaOH溶液三唑升温回流分水,分水结束后,降温,水泵减压脱去甲苯,带减压温度升至110时,脱甲苯结束,并在110条件下,分批加入TMSOB和叔丁醇钠的NMP溶液,中控反应结束加水和甲苯,萃取分层,水相甲苯萃取2次,甲苯相水洗,脱溶,将甲苯脱除后,油泵减压,脱去其中的高沸点杂质,用5倍乙基环己烷重结晶,得产品,烘干,收率为90.5%

    3结论

    1)该路线以己二酸二甲酯计总收率69.7%,产品纯度97.8%,产品品质好

    2)该方法合成叶菌唑,原料来源广泛,成本低,工艺过程简单,易控制,适合工业化生产

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