(CN108484639B) 一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用

源语言标题
(CN108484639) P-fluoro-substituted pyrazol-containing spiro[indolizine-isoxazoline] derivative as well as preparation method and application thereof
公开号/公开日
CN108484639CN108484639 / 2019-10-182018-09-04
申请号/申请日
CN201810611641 / 2018-06-14
发明人
DENG LIPINGWANG WEIMO YIWEIREN XIAORONGLI YANCHENG KAIZHANG YAOHONGSHEN RUNPUDONG JIANYAO BO;
申请人
SHAOXING UNIVERSITY;
主分类号
IPC分类号
A61P-035/00 A61P-035/02 C07D-498/20
摘要
(CN108484639) 本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用。 本发明包括如下步骤:(1)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑4‑吡唑甲醛的合成;(2)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑4‑吡唑甲醛肟的合成;(3)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑α‑氯‑4‑吡唑甲醛肟的合成;(4)得到对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物。 本发明提出的一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物及其制备方法和应用。
地址
代理人
(CN108484639B) JIANG WEIDONG ; SHAOXING YUEXING PATENT OFFICE (GENERAL PARTNERSHIP) Reg. Nb: 33220
代理机构
;
优先权号
2018CN-0611641
主权利要求
(CN108484639) 1.一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物,其特征在于化学结构式如下:    其中:Ar=4-FC6H4-。 2.一种如权利要求1所述对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:  (1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛的合成:将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中,再将25mmol氢氧化钾加入,常温25℃下超声半小时,减压旋蒸乙醇后加入40mL DMSO,将5-氯-1-苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛分批加入,50℃超声2h,TLC检测待原料反应完后,将混合物倒入200mL冰水中,析出淡黄色固体,抽滤,固体物质烘干后,乙醇-水重结晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛;  (2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟的合成:在50.0mL乙醇中加入20.0mmol 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛,取少量的蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解,用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中,加热回流,TLC跟踪,待反应结束后,冷却至室温,抽滤,水洗,产物用95%乙醇重结晶,得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟;  (3)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成:在12.5mLDMF中加入10.0mmol 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟,常温搅拌下使其完全溶解,将反应控制在35℃以下,分5~10次分批加入15.0mmol NCS,TLC跟踪,反应完全后倒入水中,用乙醚萃取3次,萃取后的溶液用无水硫酸镁干燥,旋蒸除去乙醚后用氯仿/石油醚重结晶,得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟;  (4)在20mL二氯甲烷中加入(E)-7-(4-氟亚苄基)-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮1mmol和3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟,用恒压滴液漏斗滴加三乙胺0.5mL和二氯甲烷5mL的混合液至上述溶液中,滴毕后继续常温搅拌24小时,TLC跟踪,待反应完全后旋蒸出去溶剂,取3mL乙酸乙酯溶解待用,最后用乙酸乙酯和石油醚硅胶柱层析分离得到对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物;  所述(E)-7-(4-氟亚苄基)-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮的化学结构式为:,Ar=4-FC6H4-;  所述3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟的化学结构式为:。 3.如权利要求2所述的一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中1,2,4-三氮唑与5-氯-1-苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛物质的量之比为7:5。 4.如权利要求2所述的对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟与化合物(E)-7-(4-氟亚苄基)-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮物质的量之比为8:5。 5.如权利要求2所述的对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:5。 6.如权利要求2所述的对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在于:所述制备方法的反应方程式为:    Ar=4-FC6H4-。
法律状态
GRANTED
专利类型码
BA
国别省市代码
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