医药用生物降解聚合物作用非凡

4月15日医药报 2003-05-27

近十年来,给药系统的研究与开发取得了可喜的进展,新型的药物制剂,根据临床要求 ,以精确的速率、预定的时间,在特定的部位,尽可能地发挥最大的作用。新型药物制剂的 发展,必须以现代化技术、设备和辅料为支撑条件,三者之间存在紧密的关系,缺一不可。 生物降解聚合物在医药领域中的应用已取得重大进展。 一、生物降解聚合物 生物降解聚合物,按来源可分成天然和化学合成两大类。天然生物降解聚合物中,动物 来源的有明胶、白蛋白、壳聚糖等;植物来源的有多糖及某些胶类。这些聚合物应用较早, 尽管有较好的生物相容性,但提取、制备较困难,导致成本昂贵。且由于来源上的差异,往 往使质量无法控制,难以形成规模化生产。 化学合成生物降解聚合物常见的有脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε -己内酯、聚脲烷、聚氨基酸等。这类聚合物中应用最广泛的是α-聚酯类,如聚乳酸 (PLA)和乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。它们有很好的生物相容性,植入人体内后可经生物降 解成乳酸单体,经三羧酸循环后最终成为CO2和H2O,经肺、肾、皮肤排泄。羟基乙酸也是机 体氨基酸的代谢产物。所以根据治疗需要,选择不同规格的聚合物制成产品,在体内降解速 度是可控的,使用后对机体也是安全的。 生物降解聚合物制品已有不少进入医药市场。 二、生物降解聚合物在医药领域的应用 1.缝线和矫形外科固定装置 美国生物降解聚合物商品,自1995年以来平均年销售额约为3亿美元,其中95%为生物 可吸收外科缝线,5%为矫形外科固定装置。 可吸收缝线主要有两种类型:即易打结缝线和单股缝线。这类材料主要用聚羟基乙酸 (PGA)或羟基乙酸(GA)和二噁烷三甲叉碳酸酯或L-丙交酯共聚而成。 用于矫形外科的材料主要为L-乳酸或DL-乳酸或GA的共聚物,其固定装置可省掉金属固 定件植入人体后必须再次手术取出的麻烦,改善植入后对局部组织产生的张力,促进组织恢 复。目前这类材料一般用作低强度植入件,如作为踝关节、膝关节和手部固定件的紧固螺栓 、韧带联接和关节半月板修复的平头钉,也用作颅、颌和面部的固定件。 2.缓控释注射剂 用生物降解聚合物作为药物载体的缓控释剂型是目前国际药学领域研究的热点。这类制 剂既可以注射给药,又可以植入给药。药物在体内可以控制释放,最后载体可为机体吸收, 避免采用手术取出的麻烦与不便。根据用药方式,近年研发的缓控释注射剂,包括微球、纳 米球、凝胶、脂质体、微乳或亚微球等微粒分散制剂。 (1)微球注射剂 缓控释注射剂中应用较广的是微球注射剂,这类制剂中有些产品已 经上市,大量的新制剂尚在研究与开发之中。 第一个用生物降解聚合物制成的微球注射剂是麻醉药拮抗剂,随后一些药物,如抗精神 病、抗肿瘤、抗生素、抗炎药物的微球注射剂也有不少研究报道。 随着生物技术的高速发展,多肽、蛋白质药物不断涌现,缓释生物技术药物注射剂是人 们十分感兴趣的课题。研究最早也最成功的多肽缓释微球注射剂是黄体激素释放激素类似物 (简称LHRH-Ag),这类长效注射剂用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟及前列腺癌、 乳腺癌等激素依赖性疾病。常规注射剂需每日给药,一个治疗周期约为3-6月;而微球注射 剂在体内可缓释药物达1个月,甚至1年时间。 多肽、蛋白质药物,如促红细胞生长素、γ-干扰素、白介素(IL-α)、人粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子及某些疫苗类基因工程药物的微球注射剂也在积极研究之中。 (2)凝胶注射剂 Buckwatler在上个世纪50年代即研究将微粉化的青霉素G普鲁卡因与植 物油混合,加入单硬酯酸铝作凝胶剂,试验表明注射后药物可达到缓释作用。 用化学合成聚合物为骨架材料制成凝胶注射剂,是近年来研究的另一个热点。Dunn等研 究的生物降解局部用注射凝胶系将生物降解聚合物(PLA、PLGA或DL-乳酸和ε-己内酯共聚物 )和某些两亲溶剂相溶解,药物与上述高分子溶液混溶(或混悬)后形成流动性很好的凝胶, 后者可经注射注入皮下或肌肉,一旦注射后,两亲溶媒很快扩散至体液,而体液内的水可渗 入凝胶,使聚合物固化,药物可通过固化后的骨架缓慢释放。 目前已上市的商品有Atridex,该制剂由10%盐酸多西环素和PLA凝胶组成。临用前,将 药物凝胶经针头注入患者的牙周袋内,药物可在局部缓释1周。 3.埋植型缓控释制剂 (1)可注射的埋植剂 英国Zenica公司采用丙交酯—乙交酯共聚物将LHRH类似物、高 舍瑞林共熔,经挤出—剪切法制成微小圆柱体,含药量为3.6毫克,直接装入一种特殊的针 筒中部,使用时经针筒活塞可直接将该含药的圆锥体推注入患者腹部皮下埋植。药物在体内 可缓释28日,用于前列腺癌及某些妇科疾病的治疗。 美国Durect公司也成功研制了以DL-PLGA为骨架的可注射细棒埋植剂,除成功用于亮丙 瑞林、高舍瑞林等LHRH类似物注射埋植剂外,还可作为许多亲水、疏水性药物的缓释注射剂 。该剂型可有效减少注射后药物的突释效应,而且可在体内按零级模式释药达6个月。 (2)可生物降解埋植剂 用生物降解聚合物做成不同形状的剂型,如柱、棒、小丸或片 剂,经外科手术植入体内,药物在体内可以缓慢释放,药物释完后,骨架可自动吸收,是生 物降解聚合物的另一种应用。1996年FDA已批准用聚酸酐为骨架材料与抗肿瘤药物制成商品 名为Gliedel的片剂用于临床治疗恶性胶质瘤术后复发的预防与治疗。该制剂已获欧美十多 个国家批准用于临床。 聚酸酐作为另一类生物降解聚合物,在药物控释领域应用的主要是聚1,3-双(对羧基苯 氧基)丙 烷-癸二酸P(CPP-SA)、聚芥酸二聚体-癸二酸P(EAD-SA)和聚富马酸-癸二酸P(FA-SA)等少数 几种。与PLA、PLGA等聚合物降解模式相比,区别在于:PLA、PLGA是本体熔融,聚酸酐是表 面熔融,后者据报道有更均匀、恒定的体内外释药速度。 聚酸酐作为埋植剂,较成功的范例主要有以下两项: 卡氮芥-聚酸酐埋植控释片(Gliedel) 恶性胶质瘤是种浸润速度很快的脑部肿瘤,将卡 氮芥与聚酸酐作成直径为14毫米、厚度为1毫米的薄片(含卡氮芥3.85%),患者切除脑部肿 瘤后,在手术部位植入6-8片Gliedel,控释片在颅内可持续释药达3周,植入部位周围药物 浓度为静脉给药的4-2000倍。经临床试验,治疗复发性脑胶质瘤有较好的疗效。 庆大霉素-聚酸酐埋植剂 慢性骨髓炎是骨科棘手的顽症,复发率高,抗生素静注难以 到达骨髓部位。 将庆大霉素与聚酸酐P(CPP-SA),经模压法制成3×12毫米的棒剂(含庆大霉素10%-20% ),植入局部后,药物可缓释进入病灶,疗效显著。由于骨架材料可自动吸收,药物释放完 后无需二次手术。该新剂型(Septacin)在美国已进入Ⅱ期临床研究阶段。 三、加快我国医药用生物降解聚合物的研发 化学合成的生物降解聚合物由于在体内具有可控制的降解速度和良好的生物相容性,在 药物新剂型开发中占有越来越重要的地位。在该聚合物系列中,聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共 聚物是最重要的品种,有着广泛的应用潜力及市场前景。国内许多科研院校已有较好的实验 室工艺经验,但至今仍处于分散小量试制状态。如何使其产业化,并且成为符合GMP要求的 注射剂或埋植剂辅料,需要国家有关部门的高度重视与扶持,我国应尽早建立专业化的药用 生产线。 缓控释注射剂是国内外药物制剂发展的一个重要方向。在多肽、蛋白质类药物和甾体激 素及许多化学药物的长效注射剂开发中,微球是最常用的载体,国内应加速对其的研发。近 年来,可注射凝胶开发成功是个很值得重视的动向。该技术解决了微球生产工艺中存在的某 些药物包裹率不高、工艺操作时间过长、有机溶媒残余量大以及成本较高的缺点。此外,如 何克服缓控释注射剂的突释效应,使其用药后安全可靠,是另一个要解决的问题。 聚酸酐是近年新开发的另一类合成聚合物,具有均匀释药的特点,作为可降解埋植剂的 骨架材料,有着较好的应用潜力。

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