间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床应用及研究进展

2019-03-29

肺癌的病死率在所有恶性肿瘤中排名首位。临床上将肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌( nonsmallcell lung cancerNSCLC) 。其中,NSCLC 约占85%NSCLC 早期临床表现不典型,所以确诊时往往已经发生局部进展( B ) 或远处转移( Ⅳ期) 。一线化疗( 以铂类药物为基础的化疗方案) 效果不理想,预后较差,5年生存率不到20%。十几年来,人们一直在寻找晚期NSCLC 的治疗方法。2004 年,在研究人员们发现第1 代酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitorsTKIs) 对表皮生长因子受体( epidermal growth factor recptorEGF) 敏感突变型NSCLC 具有较高治疗意义之后,针对NSCLC 的其他敏感突变位点不断被发现。

2007 年,研究人员发现,编码间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphoma kinaseALK) 受体酪氨酸激酶的基因易位后,可以表达ALK 融合蛋白,而活化后的ALK 融合蛋白可以产生异常的持续信号,通过激活下游多条通路,如: PI3K/ALK/mTOR,RAS /AF /MEK JAK/STAT 途径,促使细胞向肿瘤细胞方向演变,即促进细胞生长、增殖及抑制凋亡。而使用ALK 酪氨酸激酶抑制剂( ALK-TKIs)可以有效抑制活化的ALK 融合蛋白的相关作用。

1 ALK 基因生物学特性

1 1 ALK 基因

ALK 基因定位于2 号染色体短臂( chromosome2p),其表达产物ALK 蛋白属于胰岛素受体超家族,是一种跨膜受体酪氨酸激酶。生理情况下,ALK 基因对于神经系统发挥正常功能至关重要,通过控制细胞的增殖、存活及变异实现对胞外刺激的应答。

1 2 ALK 基因突变

在所有NSCLC 患者中,具有ALK 基因突变者约占2% 7%。已知ALK 基因突变对人类血液系统恶性肿瘤,如弥漫大B 细胞淋巴瘤( diffuse large Bcell lymphomaDLBCL) 及许多实体肿瘤( NSCLC) 具有促进作用。ALK 基因突变有3 种机制,其一,ALK 基因与其他基因形成融合基因; 其二,拷贝数增加; 其三,ALK 基因自身突变。所有ALK 突变类型中,以棘皮动物微管相关样蛋白4-ALK( echinoderm microtubule associated protein like4-ALKEML4-ALK) 最为常见,且具有此类型突变的人群有一定特点: 青年、病理类型为腺癌、无或少量吸烟史。目前发现了多种EML4-ALK 基因突变的变异型,这些变异型可以编码相同的ALK 胞内酪氨酸激酶结构域,但是却使EML4 具有不同的断裂位点。最常见的变异型是E13; A20 型和E6a /b; A20型。前者导致EML4 13 外显子与ALK 20 外显子融合( E13; A20) ; 而后者导致EML4 6 号外显子与ALK 20 号外显子融合( E6a /b; A20) 。这2种基因型在ALK 阳性NSCLC 的检出率分别为33%29%。值得注意的是,对于EML4-ALK 基因突变,不同的变异型对crizotinib 的反应程度不同。本文对常见ALK 基因突变及其所致肿瘤类型整理如表1

1 3 ALK 基因突变的检测

荧光原位杂交( fluorescence in situ hybridizationFISH) 是第1 个应用于ALK 基因突变检测的技术,但是相比免疫组化法( immunohistochemistryIHC) FISH 对检测设备及检测人员技术要求较高。IHC 法目前应用较为广泛,其对相关设施的水平要求较低。同时,对于固定时间较长的组织,其检出ALK 基因突变的效能依然稳健。逆转录酶多聚酶链式反应法( reverse transcriptase-polymerase chain reaction,RT-PC) 敏感度和特异度取决于提取的RNA样本,因此对实验人员技术水平要求较高。高通量测序( next generation sequencingNGS) 使得我们对肿瘤组织的基因检测有了全新的认知,实现对整块肿瘤组织的全部细胞DNA 进行检测,获得更为丰富的遗传信息,且相比传统测序方法耗时更少。

2 ALK-TKIs 的临床应用

针对ALK 基因的敏感突变,ALK 酪氨酸激酶抑制剂( ALK tyrosine kinase inhibitorsALK-TKIs) 具有确凿疗效。目前,国家药品管理局批准( NMPA) 用于ALK 突变的ALK-TKIs crizotinib。所以,本文将以crizotinib 为线索,评价crizotinib 的有效性及安全性,同时对世界范围内临床上正在使用及处于探索阶段的AKI-TKIs 展开综述。本文针对主要ALK-TKIs 的临床试验见表2 ( 来源: http: / /wwwclinsourceicaltrials gov)

2 1 crizotinib 与标准化疗的临床疗效对比

Crizotinib 是第1 代口服的小分子ALK-TKIs,目前广泛应用于治疗ALK 阳性NSCLC,疗效肯定。Crizotinib 是一种针对ALKc-MET,ROS1 的酪氨酸激酶三磷酸腺苷( ATP) 竞争性抑制剂,通过减少ALK 激酶磷酸化,阻断下游信号异常活化,进而抑制肿瘤细胞的增殖。

目前,临床上针对NSCLC 的一线化疗方案是以铂类药物为基础的化疗方案,但其效果不理想,总生存期( overall survivalOS) 中位数仅7 4 9 9 个月;对于接受二线化疗方案如培美曲塞( pemetrexed) 及多西他赛( docetaxel) 治疗的患者,其无进展生存期( progression-free survivalPFS) 中位数仅2 2 2 9个月。

Shaw 等对347 例先前接受过一次铂类药物治疗、具有局部进展或远处转移的ALK 阳性NSCLC患者进行了crizotinib 与二线化疗药物( 多西他赛及培美曲塞) 的非盲对照试验。结果证明,crizotinib 对于有化疗经历、ALK 阳性的NSCLC 患者临床疗效优于标准化疗方案,crizotinib 组患者PFS 中位数为7. 7 个月,化疗组则为3 0 个月( crizotinib 组进展或死亡的风险比为0 4995% 可信区间为0. 37 0. 64; P 0 001) ; crizotinib 组有效率65% ( 95% 可信区间为0 58 0 72) ,而化疗组为20%( 95%可信区间为0 14 0 26) ,二者差异显著( P 0 001) 。然而,对于改善OScrizotinib 没有显著优势。

另外,国内外多项关于crizotinib 与标准化疗的对照试验均证实,crizotinib 对提高局部进展或远处转移的ALK 阳性NSCLC 患者的PFS 具有显著优势,具体结果见表3

2 2 crizotinib 耐药及不良反应

2 2 1 crizotinib 耐药 虽然crizotinib 的应用改善了晚期ALK 阳性NSCLC 患者的PFS,但是,crizotinib的耐药是临床上十分棘手的问题,Solomon 等的研究证明,经crizotinib 治疗的73% ( 65 /89) 的患者在经过平均10 9 个月后,出现疾病进展。现对crizotinib 4 种耐药机制做一简要总结。

ALK基因耐药突变: 对临床上crizotinib 耐药患者的研究证实了ALK 继发突变的存在,继发突变位点如下: T1151insL1152R,C1156YL1196MS1206YG1269A。这些位点的突变影响了ALK 蛋白的α 螺旋、β 片层及P 环,阻止了crizotinib ALK 激酶结构域的结合,从而导致耐药。另外,Zhu 等发现了1 例经crizotinib ceritinib 治疗后出现进展的ALK 阳性NSCLC 患者,出现了新型ALK 基因突变,即T1151K 突变。

信号传导途径旁路激活所致耐药: SasakiDoebeleKatayama 等的研究中都发现了在ALK 耐药NSCLC 患者肿瘤细胞中,存在除ALK 依赖途径之外的信号通路的激活,如: EGFR,KAScKIT等。旁路激活导致肿瘤细胞失去了对ALK激酶的依赖,从而引起crizotinib 耐药。

自噬作用: 肿瘤细胞通过自噬作用,降解自身成分提供能量,进而维持肿瘤细胞存活。Crizotinib可以促使肿瘤细胞自噬作用发生,使肿瘤细胞对crizotinib 敏感性下降,使用自噬抑制剂可以增强肿瘤细胞对crizotinib 敏感性。

肿瘤异质性所致耐药: 肿瘤突变基因的多样性及ALK 基因拷贝扩增数的不同形成患者对crizotinib敏感性的差异。

2 2 2 crizotinib不良反应 应用crizotinib 后引起的不良反应较多,具体对各系统的不良反应如下。呼吸系统主要有间质性肺病、肺出血、机化性肺炎等; 消化系统有食管溃疡、食管炎、胰腺囊肿等; 心血管系统有心动过缓等。另外,crizotinib 对泌尿、肝胆系统也具有损伤作用。

2 3 二代ALK-TKIs

对于ALK 阳性晚期NSCLC 患者,在出现crizotinib耐药或者患者本身不能耐受crizotinib 治疗带来的不良反应时,又该如何继续治疗? 新一代AKITKIs的出现为这部分患者带来了转机。

2 3 1 alectinib Alectinib 是被FDA 批准用于临床的新一代AKI-TKIs,特别是对于crizotinib 耐药及在crizotinib 治疗中出现肿瘤脑转移的ALK 阳性NSCLC 患者有效。Hida 等及Shaw 等在先后进行的非盲随机对照试验中得出了相同的结论,即alectinib 对于改善ALK 阳性NSCLC 患者的PFS crizotinib 具有显著优势,且在试验规定随访期限内,alectinib 组患者均未出现肿瘤进展。具体结果见表4( NE: 未评估)

除了在改善患者PFS 方面表现出来的优势外,alectinib 在抑制肿瘤脑转移及脑转移瘤进展等方面也具有显著优势。与crizotinib 相比,alectinib 表现出突出的中枢神经系统( central nervous systemCNS) 抗肿瘤活性,具有较好的血脑屏障穿透能力。Gandhi 等对进行过化疗及crizotinib 治疗后进展并出现脑或软脑膜转移的晚期NSCLC 患者的研究证明,NSCLC 患者的CNS 病变对alectinib 应答良好,且经alectinib 治疗的39 例患者中仅3 例出现CNS 病变进展。

Alectinib 的治疗相关不良反应最常见的是胆红素升高,但是Yamamoto 等和Ikeda 等分别报道了alectinib 治疗引起患者间质性肺病的案例,值得关注。

2 3 2 ceritinib 2014 年,FDA 批准ceritinib 用于临床上crizotinib 耐药或不能耐受crizotinib 治疗的ALK 阳性晚期NSCLC 患者的治疗。临床前研究证明,ceritinib 对于由ALK 继发耐药突变,如:Leu1196MetGly1296Ala Ile1171Thr Ser1206Tyr 等导致的疾病进展具有较强的抑制作用,同时,对于其他原因导致的肿瘤crizotinib 耐药,如: 癌基因旁路激活及肿瘤异质性等,也具有一定疗效。

Shaw 等的一项研究,对231 例局部进展或远处转移的ALK 阳性NSCLC 患者( 先前接受过1 2 种含铂化疗方案治疗且接受过crizotinib 治疗并有疾病进展) 的非盲随机对照Ⅲ期临床试验证实,ceritinib对改善此类患者PFS 显著优于标准化疗( pemetrexeddocetaxel) ,分别为ceritinib 5 6 个月vs化疗组1 6 个月,P 0 000 1。同时,由于不良反应导致的不良事件发生数,ceritinib 组并没有显著高于化疗组( 14 13) 。其中,丙氨酸氨基转移酶增高是ceritinib 组最常见的3 4 级不良反应。可见,对于临床上crizotinib 治疗失败的患者,ceritinib 不失为一种较好选择。

2 3 3 brigatinib Ceritinib 作为新型ALK-TKI,确实改善了crizotinib 耐药的NSCLC 患者的PFS,但是由于使用ceritinib 会引起较为明显的胃肠道毒性及肝脏毒性,所以往往采用减量给药的策略,而降低了ceritinib 疗效。Brigatinib 是一种研究中的新型口服AKI-TKIs,临床前研究证明,brigatinib 对于突变所致crizotinib 耐药ALK 阳性NSCLC 表现出较alectinib ceritinib 更为广谱的抗肿瘤作用。Rosell 等对79 例进展的NSCLC 患者进行的brigatinibⅡ期临床试验证明了brigatinib 治疗晚期NSCLC 的有效性与安全性。79 例患者在接受了brigatinib 治疗后,客观缓解率( objective responserateORR) 74% ( crizotinib 治疗组71%,未经crizotinib 治疗组100%) PFS 也有很大改善,经crizotinib治疗组PFS 13 4 个月,未经crizotinib 治疗组在研究时限内未出现进展。常见( 大于受试者总人数30%) 的治疗后不良反应( treatment-emergentadverse eventsTEAEs) 大多为1 2 级的不良反应,如恶心、疲劳等,严重的TEAEs 发生率较低,如呼吸困难( 7%) 、肺炎( 6%) 、缺氧( 5%) 等。

2 4 三代ALK-TKIs

Lorlatinib 是一种口服的、可逆性的、高选择性的ALK/OS1 抑制剂,与crizotinibceritinib alectinib相比, lorlatinib 对于血脑屏障的穿透能力更强,所以其CNS 抗肿瘤能力更强。

特别值得关注的是,经lorlatinib 治疗后或许能够使原本对crizotinib 耐药的NSCLC 患者改变对crizotinib的敏感性。Shaw 等报道了一位经crizotinibceritinib 治疗后的晚期NSCLC 女性患者。

lorlatinib 治疗后出现lorlatinib 耐药,病情进展,但是患者对crizotinib 的敏感性却有所恢复,其机制可能是导致lorlatinib 耐药的ALK 基因L1198F 突变。

2 5 新型ALK-TKIs

2 5 1 TPX-0005 TPX-0005 是一种新型ALK-TKIs,针对ALK 基因继发突变所致ALK-TKIs 耐药,TPX-0005 表现出其抗肿瘤能力。TPX-0005 绕过ALK 基因继发突变所导致的蛋白异常结构,而作用于高度保守的ATP 结合位点中心。所以,对于野生型及突变型ALK 基因,TPX-0005 均能发挥作用。

2 5 2 其他 有一些新型ALK-TKIs 仍处于研究中,如ASP3026TS-011PF-06463922,RXDX-101X-376X-396CEP-28112CEP-37440等,其中主要的AKI-TKIs 的特性见表5 和表6

2 6 热休克蛋白90 抑制剂

热休克蛋白90( heat shock protein90Hsp90) 是一种重要的分子伴侣,对维持多种蛋白正常构象具有重要作用。Gantespib 是一种新型三唑酮类Hsp90抑制剂,体外实验证明,gantespib 可以抑制NSCLC细胞EML4-ALK 基因表达,减少重要肿瘤蛋白的产生; 动物实验证实,gantespib 明显抑制肿瘤增长( 肿瘤相对增殖率T /C ( %) 21%)。一项gantespib的多中心Ⅱ期临床试验结果表明,对于晚期ALK 阳性NSCLC 患者,gantespib 有一定疗效( 4 ALK 阳性NSCLC 患者经gantespib 治疗后,3例病情稳定,1例出现进展,中位PFS 8 1 )。对于Hsp90 抑制剂在ALK 阳性NSCLC 的治疗方面的应用有待于进一步更大样本的研究。

3 ALK-TKIs 治疗其他基因突变类型的NSCLC应用

3 1 ALK-TKIs 在ROS1 基因重组NSCLC 的应用

NSCLC 患者中,原癌基因蛋白酪氨酸激酶ROS( OS1) 突变也是一种少见的突变位点,约占NSCLC 患者1% 2%。染色体重排导致ROS1与多种不同结合体发生融合,产生有持续活性的激酶,从而激活MAP 激酶、STAT3 PI3K 通路,引起细胞转化。ROS1 基因重排多见于NSCLC 年轻患者、腺癌、无或少量吸烟史者。

尽管ALK 与ROS 的激酶结构域仅有49%同源序列,但是AKI-TKIs 被证实对ROS1 重排NSCLC 患者有效。作为一线ALK-TKIscrizotinib 对于ROS1 重排NSCLC 疗效明显,PFS 19 2 个月。对于二线ALK-TKIsalectinib 被证实无抗ROS1 活性,而ceritinib 被证实有一定疗效但其疗效受ROS1 基因G2032 突变影响,brigatinib 对于经crizotinib 治疗后患者疗效不佳。三线ALK-TKIs药物lorlatinib 对ROS1 重排NSCLC 作用明显。体外实验证实, lorlatinib 对ROS1 重排NSCLC 细胞的抗肿瘤活性较一线ALK-TKIs( 10 crizotinib 活性) 及二线ALK-TKIs( 100 alectinib ceritinib活性) 优势显著。

3 2 ALK-TKIs EGF/ALK 基因突变共存的NSCLC 的应用

EGF 属于人表皮生长因子受体( human epidermalreceptorHE) 家族成员。针对EGF 突变的分子靶向治疗不再赘述。EGF 合并ALK 基因突变的NSCLC 在临床上少见,Yang 等对977 NSCLC 患者的研究发现,EGF /ALK 基因突变共存者占1 3% ( 13 /977) 。对于2 种突变共存的治疗,取决于2 种突变各自磷酸化水平的高低,即: EGFR磷酸化水平,采用EGF-TKIs 治疗效果好,反之,采用ALK-TKIs 效果佳。

3 3 ALK-TKIs MET 扩增或突变的NSCLC 的应用

人类多种肿瘤细胞有间质上皮转化因子( mesenchymalepithelial transition factorMET) 受体酪氨酸激酶途径的激活。对2 432 NSCLC 患者,Bubendorf等通过IHC 法检测后统计发现,有23 8%的患者表现为MET 基因过表达。同时,MET 基因过表达的人群具有一定特点,即女性、肿瘤体积小、病理分型腺癌。Criozotinib c-MET 酪氨酸激酶ATP 竞争性抑制剂,减少激酶磷酸化,阻止下游信号活化。体外实验证实,crizotinib MET 扩增阳性的NSCLC细胞具有较强的抗肿瘤作用。但是临床上相关应用不多。Jenkins 等于2015 年报道了首例crizotinib治疗的MET 阳性NSCLC 患者。发现患者经crizotinib 治疗后,肺部病灶明显改善,肾上腺转移灶缩小( 2 0 cm × 1 9 cm 改变为1 4 cm × 1 2 cm)。后期的临床试验证实,MET 扩增及MET 突变( METexon14 skipping) 阳性NSCLC 使用crizotinib 后的应答率分别为16 7% ( 1 /6) 44% ( 8 /18)。有关crizotinib 及其他ALK-TKIs MET 阳性NSCLC 的应用有待于进一步探讨。

4 结语

目前对于NSCLC 的临床治疗,个体化靶向治疗发挥着越来越重要的作用。对于ALK 阳性的晚期NSCLC 患者而言,ALK-TKIs 是他们生存的曙光。新型ALK-TKIs 的研发有助于改善此类肺癌患者的无进展生存期。但是,ALK 阳性NSCLC 仅占所有NSCLC 2% 7%,如果想要改善NSCLC 患者的无进展生存期,需要更多新的基因突变位点的发现及新型广谱抗肿瘤药的研发。

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