(CN108752366) 一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用

源语言标题
(CN108752366) Para-substituted with methyl containing pyrazole structure of spiro [indolizine-isoxazoline] derivative and its preparation method and application
公开号/公开日
CN108752366 / 2018-11-06
申请号/申请日
CN201810611766 / 2018-06-14
发明人
DENG LIPINGWang WeiMO YIWEIREN XIAORONGLI YANCHENG KAIZHANG YAOHONGSHEN RUNPUDONG JIANYAO BO;
申请人
SHAOXING UNIVERSITY;
主分类号
IPC分类号
A61P-035/00 A61P-035/02 C07D-498/20
摘要
(CN108752366) 本发明属于医药技术领域,尤其涉及种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用。本发明种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物的制备方法,包括以下步骤:(1)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑4‑吡唑甲醛的合成;(2)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑4‑吡唑甲醛肟的合成;(3)3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑α‑氯‑4‑吡唑甲醛肟的合成;(4)得到对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物。本发明提出的种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物及其制备方法和应用。
地址
代理人
(CN108752366) JIANG WEIDONG ; SHAOXING YUEXING PATENT OFFICE (GENERAL PARTNERSHIP)
代理机构
;
优先权号
2018CN-0611766
主权利要求
(CN108752366) 1.一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物,其特征在于,化学结构 式如下: 其中:Ar=4-CH3C6H4。 2.一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法,其特征在 于,包括以下步骤: (1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的合成:将21mmol的1,2,4-三氮唑 溶解于50mL的乙醇溶剂中,再将25mmol氢氧化钾加入,常温25℃下超声半小时,减压旋蒸乙 醇后加入40mL DMSO,将15mmol 1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入,50℃超声2h,TLC 检测待原料反应完后,将混合物倒入200mL冰水中,析出淡黄色固体,抽滤。固体物质烘干 后,乙醇-水重结晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛; (2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟的合成:在50.0mL乙醇中 加入20.0mmol 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛,取少量的蒸馏水将 316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解,用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中,加热回 流,TLC跟踪,待反应结束后,冷却至室温,抽滤,水洗,产物用95%乙醇重结晶,得到3-甲基- 1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟; (3)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成:在12.5mL DMF中加入10.0mmol 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟,常温搅拌下 使其完全溶解,将反应控制在35℃以下,分5~10次分批加入15.0mmol NCS,TLC跟踪,反应 完全后倒入水中,用乙醚萃取3次,萃取后的溶液用无水硫酸镁干燥,旋蒸除去乙醚后用氯 仿/石油醚重结晶,得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟; (4)在20mL二氯甲烷中加入(E)-7-芳亚甲基对甲基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮 1mmol和化合物3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟1.6mmol,用 恒压滴液漏斗滴加三乙胺0.5mL和二氯甲烷5mL的混合液至上述溶液中,滴毕后继续常温搅 拌24小时,TLC跟踪,待反应完全后旋蒸出去溶剂,取3mL乙酸乙酯溶解待用,最后最后用乙 酸乙酯和石油醚硅胶柱层析分离得到对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生 物。 3.如权利要求2所述的一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的 制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中1,2,4-三氮唑与1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质 的量之比为7:5。 4.如权利要求2所述的一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的 制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4- 吡唑甲醛肟与(E)-7-芳亚甲基对甲基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮物质的量之比为8: 5。 5.如权利要求2所述的一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的 制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:5。 6.如权利要求2所述的一种对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的 制备方法,其特征在于在于,所述制备方法的反应方程式为: Ar=4-CH3C6H4。 7.一种权利要求1所述的对甲基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物在抗 肿瘤药物方面的应用,特别是白血病细胞、人肝癌细胞或卵巢癌细胞。
法律状态
PENDING
专利类型码
A
国别省市代码
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