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  • [资讯] 氯化苄及其下游产品的生产和应用(二)
    三、氯化苄的衍生物、深加工产品及其应用 1.重要的衍生物及其深加工产品 (1)苯甲醇 分子式C7H8O,分子质量108.14。 合成方法: 氯化苄与碱的水溶液共沸后,用盐析分离精制而得。 用途: ①涂料及油墨工业的重要溶剂。 ②在纺织工业上用作染色助剂,主要用作酸性染料及金属络合染料染羊毛及尼龙时的助染剂。 ③在感光材料工业上用作彩色照像显影促进剂,还有其它一些用途。 ④在香料工业上用作挥发防止剂以及配制各种香味。 ⑤在医药工业上作防腐剂、麻醉剂并用于保存生物制品的细菌抑制剂。 ⑥用于制作酯类,脂肪族类醒用于肥皂及香料工业,芳香族醚用作增塑剂。 ⑦其它如用作地毯去油剂、焊口清洗剂、化妆品添加剂、驱虫剂、链转移剂、有机玻璃溶剂、有机硅树脂粘度稳定剂、间对位甲酚蒸馏分离剂。 深加工的产品: 苯甲醇:甲酸苄酯 乙酸苄酯 丙酸苄酯 丁酸苄酯 苯甲酸苄酯 水杨酸苄酯 富马酸苄酯 亚磷酸二苄酯(用于生产磷酸化胺类药物) 氯甲酸苄酯(有机合成) 苄基氯甲基醚(有机合成) 2-苄氨基吡啶(医药中间体) 苄醚 a 甲酸苄酯 合成方法:甲酸与苯甲醇在浓H2SO4作用下醇化而得。也可由氯化苄与甲酸、甲酸钠共热而得。 用途:用作硝化纤维素、乙酸纤维素的溶剂,也用于调制各种花香精及食用香精。 b乙酸苄酯 合成方法:苯甲醇与乙酐反应制得,也可用苯甲醇与冰醋酸酯化而得。 用途:用于皂用或其它工业用香精的配制,也少量用于配制食用香精。用作虫胺、染料、油脂、印刷油墨、醇酸树脂等优良溶剂,也用作硝酸纤维、乙酸纤维的溶剂。 c丙酸苄酯 合成方法:丙酸与苄醇酯化而得。 用途:用于食品、烟、香皂、日用化妆香精的配制。 d邻苯二甲酸二苄酯 合成方法:由苄醇与邻苯二甲酰氯反应而得。 用途:用作用塑剂。 e丁酸苄酯 合成方法:丁酸与苄醇酯化而得 用途:用作香料润香剂,用于食品香糖及肥皂香精,也用作增塑剂、高分子韧化剂。 f苯甲酸苄酯 合成方法:苯甲醇与苯甲醛缩合而得。也可由氯化苄与苯甲酸钠反应。 用途:苯甲酸等醚用作乙酸纤维素溶剂、香料固定剂、糖果调味剂、塑料增塑剂、驱虫剂。 g水杨酸苄酯 合成方法:苄醇与水杨酸反应制得。 用途:硝基麝香的溶剂,花香定香剂,杀菌防腐剂。 h富马酸苄酯 合成方法:由苄醇与富马酸反应而得。 用途:室内喷雾除臭剂。 i亚磷酸二苄酯 合成方法:由于醇和三氯化磷反应而得。 用途:用于制备磷酸化胺类药物。 j氯甲酸苄酯 合成方法:光气与苄醇反应而得。 用途:有机合成中间体,氯甲酸醚类有毒,有催泪性和强刺激性。 k苄基氯甲基醚 合成方法:苄醇、甲醛、氯化氢一起反应而得。 用途:有机会成中间体,具有催泪性。 L 2-苄氨基吡啶 合成方法:苄醇与2-氨基吡啶缩合而得 用途:有机合成中间体、医药中间体。 m苄醚 合成方法:苯甲醇及其盐类与硫酸共热而得。 用途:在涂料工业上用作增塑剂,并用于改善橡胶的配合物及乳胶性能。 (2)苯乙腈 别名苄基氰、氰苄,分子式C8H7N,分子质量117.14。 纯品为一种带有芳香气味的无色油状液体。 合成方法: 目前,工业生产中主要以氯化苄为原料,在有机溶剂中,甲胺、二甲胺或三乙胺为催化剂,与NaCN进行液相反应生成苯乙腈。 粗品经精馏得纯品苯乙腈 近几年,联邦德国提出了水介质法合成苯乙腈,以胺类化合物为触媒,可以缩短反应时间,连续操作,苯乙腈收率86%。 用途: ①用来生产医药、农药中间体苯乙酸、苯乙胺、二苯乙腈、α一苯乙酰胺、苯乙酸乙醇、β一苯乙醇、苯乙醛、邻乙苯基苯甲酸、α一氯代苯乙酸乙醇。 ②用于制造辛硫磷、稻丰散、青霉素、苯巴比妥等。 ③苯乙腈与溴反应生产溴苯甲腈,简称B.B.C,用作催泪剂。 深加工产品: 苯乙腈:2-苯基乙胺:芬太尼 苯乙双胍 1-苯基-4-吡啶酮(医药合成) N,N-二甲基-2-苯乙胺(有机合成) 苯乙酸 β-苯乙醇 二苯乙腈:盐酸美沙酮 苯乙哌啶 胃胺 类散痛 苯乙酰胺:苯乙酸甲酯 苯乙酸乙酯 苯乙酸丙酯 对硝基苯乙腈→对氨基苯乙醚→阿替洛尔 妥拉唑啉 异恶啉→2-氨基-5-氯二苯甲酮:安定 舒乐安定 氯氮卓 地西沣 硝西沣 阿普唑仑 氯硝西沣 杜冷丁 咳必清 2-氰基苯丙酮→苯丙酮→苯丙胺 2-氰基苯甲肟钠→辛硫磷 2-正丁基苯乙腈→味菌清 1-氰基-2-甲基-1-苯基丁烷→优托品 苯叉酞酐→β-苯乙基邻苯甲酸→阿米替林 a芬太尼 合成方法:由苯乙腈催化加氢制得苯乙胺,与丙烯酸甲酯缩合后在甲醇销中环合、水解、脱羧后与苯胺缩合,加氢还原后与丙酸酐丙酰化后与枸椽酸成盐而得。 用途:芬大尼主要用于外科手术前和手术中镇痛。 b苯乙双胍(降糖灵) 合成方法:苯乙胺与双氰胺缩合而得。 用途:降低血糖药,用于成年型糖尿病的治疗。 c优降糖(格列本脲) 合成方法:由苯乙胺与2一甲氧基一5一氯苯甲酰氯缩合后,用氯磺酸氯磺化,用氨气氨化,再与环己肟缩合而得。 用途:口服降血糖药,用于轻、中型、稳定型糖尿病的治疗。 d盐酸美沙酮 合成方法:苯乙腈经溴代后与苯缩合制得二苯乙腈,再与(2一氯丙基)-二甲基胺缩合后用C2H5MgBr发生格氏反应,产物经水解而得。 用途:本品用于创伤、手术、晚期癌病引起的剧痛。 e苯乙哌啶(止泻宁或R1132) 合成方法:由二苯乙腈与1,2一二溴乙烷合成(C6H5)2-C-CN-CH2一CH2Br后与4一苯基胍啶一3一羟酸乙醇缩合而得。 用途:不品为止泻药,有收敛性和减少肠蠕动的作用就有效地控制急、慢性腹泻。 f胃胺 合成方法:二苯乙腈与(2一氯异丙基)一二甲胺结合后在硫酸中水解,再在2一丙醇中与硫酸成盐而得。 用途:主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、急性胃炎等。 g阿替洛尔 合成方法:苯乙腈硝化制得的对硝基苯乙腈、经还原、重氮化后水解制成对硝基苯乙酸,再经醇化、酰胺化、缩合、胺化成盐而得。 用途:本品为β-受体阻滞剂,临床用于高血压绞痛及心律失常的治疗。 h咳必清(托克拉斯) 合成方法:由苯乙腈与1,4一二溴丁烷环合,再在酸性介质中水解,用PCl3氯化后与HO(CH2)2O(CH2)2N(C2H5)2酯化后在枸椽酸中成盐而得。 用途:中枢镇咳药,用于治疗上呼吸道感染等。 i妥拉唑啉(苄唑啉) 合成方法:由苯乙腈与乙二胺的乙醇溶液中通入氯化氧气体反有而得。 用途:本品能选择性阻断α一受体,主要用于治疗外周血管痉挛性疾病。 j苯丙胺 合成方法:由苯乙腈和乙酸乙酯在乙醇钠存在下进行脱控反应制得苯丙酮,再在乙醇中镍作催化剂的情况下与氨气、氢气发生氢氧反应制得。 用途:本品为精神振奋药,用于治疗儿童脑功能降碍。 k辛硫磷 合成方法:苯乙腈与亚硝酸乙醇反应制得2一氨基苯甲肟钠,然后与三氯硫磷和乙醇反应制得的乙基氯化物反应制成辛硫磷。 用途:辛硫磷主要用于防治地下害虫,用于花生、小麦、棉花、玉米的害虫防治。 L味菌清 合成方法:由苯乙腈与氯丁烷烷基化后与二氯甲烷反应后再与咪唑缩合制得。 用途:味菌清是一种新的广谱内吸性杀菌剂,系麦角甾醇生物合成抑制剂。 m优托品 合成方法:由苯乙腈与2一溴正丁烷烷基化后在乙醇中水解,醇化后在甲醇钠中与二乙基一羟乙基胺酯交换后与乙酸甲醇、溴甲烷成季铵盐反应而得。 用途:优托品为抗阳碱药。 n系列安定类药物 合成方法:由苯乙腈与对硝基氯苯在乙醇中缩合成异恶啉,再在乙醇中用铁粉和盐酸还原制得2一氨基一5一氯二苯甲酮,后者在乙醇中与羟铵缩合生成2一氨基一5一氯二苯酮肟,再在乙酸中用氯乙酰氯制得2一氯甲基一4一苯基一6一氯喹唑啉一3一氧化物。该中间体有以下作用: ①与甲胺在乙醇中扩环生成氯氮卓。 ②与烧碱在乙醇中缩合生成7一氯一5一苯基一2,3一二氢一1H-l,4一苯并二氮杂卓一2一酮一4一氧化物,再与硫酸二甲酯反应后,用PCl3氯化即合成安定。 ③与乌洛托品环合后,用P2S2硫化、再用水合肼肼化后与原甲酸乙酯环合即得三唑安定(又称舒乐安定) ④该中间体还用于生产硝西沣、地西沣、氯硝西沣。 用途:该系列安定类药物主要用于失眠、紧张、恐惧,具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥作用。 (3)苯乙酸(C8H8O) 合成方法:由氯化苄联基化反应制得。 也可由苯乙腈经酸性或碱性水解制得。 由苄醇羰基化合成。 用途: a用于青霉素生产。苯乙酸主要以其64%的钠盐溶液用于青霉素生产过程中提高青霉素G的产量。 b合成α-苯基一2一丙胺(兴奋剂) c合成β烷氧基丙醛的催化剂。在由醇与丙烯醛加成合成β-烷氧基丙醛过程中,用苯乙酸和乙酸钾作催化剂反应平稳,在室温下即可进行,产率95%。 d聚酯催化剂的改性。将二氧化锗用苯乙酸处理后,能增大二氧化锗在聚酯中的溶解度,提高活性,使聚醚颜色好且透明。 e过氧化氢水溶液稳定剂。加入0.05%-l%的苯乙酸和磷酸,可以提高过氧化氢水溶液稳定性,且不生成其它有害化合物。 f纯化聚烯烃。在聚丙烯乙烷浆液中加入0.3g/100ml的苯乙酸,在70℃下处理lh,聚丙烯含氯量15×l0的-6次方,若不处理,含氯140×10的-6次方。 g树醚聚合剂。 h感光材料显色剂。 i分析化学上用作萃取金属离子特别是Fe3+、Co2+、Ph、Zn、Cd、U的试剂。 j用于香料工业;用于合成苯乙酸酯 k用于医药工业。某些苯乙酸酯有抗痉挛、局部麻醉、止咳消炎镇痛作用,如N,N一二取代基苯乙酰胺有局部麻醉、止痛、杀菌作用。 L用于农业。α一氯代苯乙酸衍生物对许多杂草有除草作用,该系列衍生物及其二醇酯与相应的2,4-D酯比,药效持久、挥发性低。 m用于聚酯的快速结晶。聚酯用1%苯乙酸钠处理5min压片,冷到室温,在120℃,半结晶时间30s,不加苯乙酸钠,120℃半结晶时间140s。 深加工产品: 苯乙酸:苯乙酸甲酯→α-甲酰基苯乙酸甲酯:阿托品 硫酸阿托品 苯乙酸乙酯:苯巴比妥 | 扑痫酮 α-氯代苯乙酸乙酯:稻丰散 乙基稻丰散 1-苯基-2-丁酮(有机合成) 苯基丙酮:鼠敌 敌鼠钠 苯叉酞酐→β-苯乙基苯甲酸→阿米替林 二苄基丙酮(有机合成) 苯乙醇→美多心安 地巴唑 苯乙酰氯(有机合成) 2-苯基-2-丙胺(兴奋剂) ①苯乙酸甲酯 合成方法:由苯乙酸和甲醇酯化而得。 用途:苯乙酸甲醇具有蜂蜜般甜味,用于烟草和肥皂用香精配制,也用于有机合成及药物阿托品及硫酸阿托品合成。 ②阿托品与硫酸阿托品 合成方法:由苯乙酸甲醇与甲酸乙醇、甲醇钠共热缩合制得物水解合成α一甲酰基苯乙酸甲酯,与阿托醇合成α一甲酰基苯乙酸托品酯,再在甲醇中用KBH4还原制得阿托品,阿托品用硫酸酸化精制而得硫酸阿托品。 用途:阿托品是副交感神经抑制剂,可作眼科扩瞳剂、泻药、治疗小儿夜尿症等。 硫酸阿托品是抗胆碱药,能解除平滑肌痉挛,抑制腺体分泌。 ③苯乙酸乙酯 合成方法:苯乙酸和乙醇在浓硫酸作用下醇化而得,收率90%。也可由苯乙腈或苯乙酰胺水解、配化而得。 用途:用于烟、皂、日用化妆品的合成香精,也用作溶剂。在医药工业上用于生产苯巴比妥,朴痫酮等。 ④苯巴比妥 合成方法:苯乙酸乙酯与CH3CH2-C-OCH2CH3缩合后在盐酸中酸析,用溴乙烷乙基化后在甲酸钠中与尿素环合酸析即得苯巴比妥。 用途:中效催眠药,具有镇静、催眠、抗惊厥作用。 ⑤稻丰散和乙基稻丰散 合成方法:苯乙酸氯化后与乙醇反应合成α一氯代苯乙酸乙醛,再与O,O’一二甲基一二硫代磷酸钠盐反应制得稻丰散,用O,O’一二乙基一二硫代磷酸钠盐与α-氯代苯乙酸乙酯反应合成稻丰散。 用途:两者都是高效、广谱、低毒的非内吸性有机磷杀虫、杀卵、杀螨剂。用于防治水稻、棉花、蔬菜、果树上的害虫。 ⑥鼠敌和敌鼠钠 合成方法:苯乙酸与乙醇反应生成苯基丙酮,经溴化、苯基化反应合成偏二苯基丙酮,最后与邻苯二甲酸二甲醇反应合成鼠敌。若最后缩合时在甲醇钠中进行即合成敌鼠钠。 用途:鼠敌和敌鼠钠都是杀鼠敌,主要用于城乡居民、工厂、粮库、车、船、码头等杀灭家鼠他可用于杀野鼠。 ⑦美多心安 合成方法:苯乙酸催化加氢合成β-苯乙醇,经醚化得β-甲氧基乙苯,经硝化、还原、重氯化、水解制得4一羟基一β-甲氧基乙苯,再与环氧氯丙烷醚化,与异丙胺缩合成盐而得。 用途:美多心安用于治疗高血压和心绞痛,是70年代新上市的选择性β-受体阻滞剂。 ⑧地巴唑 合成方法:由邻苯二胺与苯乙酸经环合而得。 用途:地巴唑为平滑肌松弛药,用于高血压、心绞痛及脑血管痉挛。 (4)对氯氯苄(C7H6O) 别名:对氯苄基氯,2,4-二氯甲苯。 合成方法: ①氯化苄低温氯化法 氯化苄中加入硫黄和铁粉,在15-17℃通氯反应后经精馏制得,收率80%。 ②对氯甲苯高温氯化法合成 ③氯苯氯甲基化法 用途;对氯氯苯是一种有机合成中间体,用于合成对氯苯甲醇、对氯苯甲酯、对氯苯乙腈、对氯苯甲酸等,被广泛用于农药、医药等的合成中。 深加工产品: 对氯氯苄:对氯苯甲醛:芬那露 氯苯氨酪酸 对氯肉桂酸→对氯苯甲酸→麦敌散 二氨基-5-氯二苯甲酮→安定 对氯氰苄:α-异丙基对氯苯乙酰氯:氰戊菊酯 氟氰菊酯 乙酰嘧啶 戊菊酯 对氯苯甲醇 2-(对氯苯甲基)吡啶:杀螨剂氯杀 杀灭菊酯 扑尔敏 对氯二苯甲烷 多效唑 益康唑 杀草丹 ①芬那露 合成方法:由对氯氯苄氯化水解制得对氯苯甲醛,对氯苯甲醛在苯中与甲胺缩合得对氯苯甲醛缩甲胺,再与硫基丙酸环合制得2一对氯苯基一3一甲基一l,3一噻嗪-4一酮(环合物),再在乙酸中氧化(用KmnO4)制得芬那露。 用途:弱安定药,具有镇静、安定和中枢性肌肉松弛作用。用于精神紧张恐惧、慢性疲劳、焦虑、激动等。 ②对氯苯丙酸 合成方法:用对氯苯甲醛与乙醛缩合生成对氯肉硅酸,对氯肉桂酸电解还原制得对氯苯丙酸。 用途:用于合成除草剂麦敌散。 ③巴氯酚 合成方法:由对氯苯甲醛与乙酰乙酸乙酯缩合生成对氯代苯亚甲基一双乙醚乙酸乙醇,加热水解制得对氯代苯基戊二酸,用乙酐脱水环合制得对氯代苯基戊二酸酐,再用浓氨水生成对氯代苯基戊二酸亚酸胺,最后经开环、降解制得对氯苯氨酪酸,即巴氯酚。 用途:巴氯酚是骨骼肌松弛剂,镇痉剂,适应于多发性硬化骨骼痉挛症,变性肌肉痉挛症,脊髓外伤性肌肉痉挛症。 ④乙胺嘧啶 合成方法:由对氯氯苄氰化得对氯氰苄,与丙酸乙酯在乙醇钠中缩合,用硫酸酸化后,与正丁醇在甲苯中醚化,与硝酸胍盐环合而得。 用途:主要用于预防恶性疟疾及间日疟原虫前期疾病。 ⑤戊菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯 合成方法:对氯氰苄与溴代异丙烷反应生成对氯苯基异丁腈,用硫酸水解制得α一异丙基对氯苯基乙酸(即戊菊酸),戊菊酸在60℃与氯化亚砜进行酰氢化制得α一异丙基对氯苯基乙酰氯。后者与苯氧基苯甲醇在石油醚中反应生成戊菊酯。与间苯氧基苯甲醛及氰化钠缩合生成氰戊菊酯。戊菊酯在烧碱溶液中加入催化剂、丙酮、二氧六环,边通入二氟一氯甲烷,边加入氢氧化钠溶液,得α一异丙基对二氟甲氧基苯乙酰氯,以甲苯为溶剂,与间苯氧基苯甲醛、四丁基溴化铵、氰化钠反应合成氟氰戊菊酯。 用途:上述3种菊酯均是广谱性杀虫剂,都具有触杀、胃毒和驱避作用。主要用于棉花、果树、蔬菜、水稻害虫的防治,并有一定刺激生长作用。 ⑥多效唑 合成方法:由对氯氯苯与α一三唑基频哪酮反应生成酮式多效唑,最后还原制得。 用途:多效唑是内源性赤霉素合成的抑制剂,对禾本科植物有广泛活性,能使植物茎节矮壮。 ⑦杀草丹 合成方法:二乙胺与氧硫化碳在甲苯中反应后产物与对氯氯苄缩合制得。 用途:该产品为广谱性除草剂,对水韬田牛毛草、稗草有效,对水稻、小麦、花生、大豆、玉米等作物安全。⑧对氯二苯甲烷 合成方法:由对氯氯苄与苯在AlCl3催化下缩合制得。 用途:对氯二苯甲烷溴化产生对氯二苯溴甲烷,用于生产抗过敏药物安其敏。 ⑨益康唑 合成方法:由对氯氯苄与2一羟基一2-(2,4-二氯苯基)乙基咪唑在甲醇钠中缩合后与硝酸成盐而得。 用途:本品抗菌广谱性和抗菌活性均与咪康唑相似,用于治疗皮肤及阴道念珠菌感染、皮肤癣菌病、发癣等。(待续)
  • [资讯] 聚硫醚酮单体4,4’-二氯二苯酮和4-氯-4’-氟二苯酮的合成研究
    聚醚醚酮(PEEK)和聚硫醚酮(PTEK)是具有优良耐热性、耐疲劳性、耐腐蚀性、阻燃性、电绝缘性和机械强度等性能的工程塑料,在电子电器、航空航天、原子能等许多领域中有重要的应用。4,4’-二氟二苯酮(DFBP)是合成PEEK的重要单体,4,4’-二氯二苯酮(DCBP)则是合成PTEK的重要单体,虽也可用于共聚PEEK类材料的合成,但单独作为活性二卤代物制备PEEK类聚合物时,其活性偏低,难以得到高分子量的产物。 已报道的DFBP合成方法有多种,其中氟苯与对氟苯甲酰氯的傅克酰化法工艺简单,质量好,收率高,但原料特别是对氟苯甲酰氯价格较高;氟苯与光气的直接酰化法产生的2,4’-异构体较多,分离困难,且光气剧毒,不能运输;氟苯与四氯化碳的傅克烷基化、水解法,异构体分离困难,而且四氯化碳已禁止运输和销售;氟苯与一氧化碳催化羰基化法需要较高压力,设备要求高,催化剂制备困难;4,4’-二氨基二苯甲烷重氮化、氟化、氧化的方法安全性差,污染严重等。国外专利报道,DCBP与氟化钾在相转移催化剂和强极性非质子性溶剂中发生氯氟交换可制得DFBP,但专利资料不详细,而且DCBP本身成本较高,收率低。上述合成方法均不很理想,制约了PEEK类材料的广泛应用。DCBP中两个氯的氟化是分步进行的,中间必须经过4-氯-4’-氟二苯酮(CFBP)。由于苯甲酰基的吸电子能力不及硝基或氰基强,DCBP中的两个氯在氟化时表现不很活泼,因此与氟化钾的交换反应较难获得高转化率,产物中有较多的DCBP和CFBP,分离难度较大。本研究提出先以价廉易得的对氯苯甲酰氯与氟苯傅克酰化合成CFBP,再经氯氟交换制备DFBP的新路线。由于CFBP制备DFBP只需交换一个氯,反应的转化率有望显著提高,产物分离也应更为简单。新工艺具有原料价廉易得,生产成本低,三废少等潜在优点。 还考察了由对氯苯甲酰氯合成4-氯二苯酮(CBP)的工艺。CBP是重要的医药、农药等中间体,用于合成抗过敏药西替立嗪、左西替立嗪等。CBP的合成法主要有:(1)苯甲酰氯与氯苯的傅克酰化法,收率高,但有异构体产生;(2)三氯甲基苯与氯苯的傅克烷基化、水解法;(3)苯甲酸甲酯与氯苯的傅克酰化法,这两种方法也有异构体产生;(4)对氯苯甲酰氯与苯基格氏试剂加成法,条件较苛刻,易产生醇副产物;(5)对氯苯甲酰氯与三丁基苯基锡的催化偶联法,有机锡试剂毒性大,价格高,利用率低。本研究采用的方法不产生异构体,产品质量好,收率高。 1实验部分 1.1原料与仪器 主要原料:无水三氯化铝、苯、氯苯、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚(沸程90-120℃)、乙酸乙酯、盐酸等为分析纯或化学纯试剂。氟苯、对氯苯甲酰氯、无水乙醇等为工业品。层析硅胶GF254薄板(涤纶片基,台州市路桥四甲生化材料厂),在254nm下观察或碘熏显色。薄层色谱展开剂为石油醚/乙酸乙酯=4/1(v/v)。 主要仪器:XT-4双目显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司,温度计未经校正);ZF-2型三用紫外仪(上海市安亭电子仪器厂);高效液相色谱仪(大连依利特p230+uv230,色谱柱:ShimadzuVP-ODS250x4.6x10),流动相:乙腈/水/三氟乙酸=700/300/1,波长:210nm;核磁共振谱仪(Varian,Mercury-plus-400)。 1.2实验步骤 1.2.14-氯二苯酮(CBP)的合成 500mL四口瓶中加入37.0g(0.277mol)无水三氯化铝和苯150mL,控制35℃滴加对氯苯甲酰氯42.0g(0.240mol)与苯30mL的混合液,1h滴完,继续反应3h;升温至50℃反应2h。慢慢倒入250mL水和20mL盐酸中水解,蒸出过量苯,搅拌冷却并将余液倒入冷水中,析出大量固体,静置,抽滤,水洗,50℃真空干燥得粗品51.2g,收率98.6%,熔点74.0-76.5℃,HPLC含量98.8%,TLC显示一个斑点。乙醇/水重结晶得白色晶体,熔点76.0-77.5℃(相关文献74-76℃、76-77℃),HPLC含量99.4%。H-NMR(CDCl,ppm):7.36(d,2H,J=8.38Hz,C);7.47-7.60(m,2H,C);7.68(d,2H,J=8.38Hz,C);7.76-7.98(m,3H,C)。 1.2.24,4’-二氯二苯酮(DCBP)的合成 500mL四口烧瓶中加入32.0g(0.24mol)无水三氯化铝、22.5g(0.20mol)氯苯和二氯乙烷150mL。控温35℃滴加对氯苯甲酰氯38.5g(0.22mol)与二氯乙烷30mL的混合液,30min滴完,40℃反应2h;50℃反应3h;55℃反应2h。慢慢倒入25mL盐酸和250mL水中水解,蒸出二氯乙烷,搅拌冷却并将余液倒入冷水中,析出大量固体,静置,抽滤,水洗,80℃干燥得粗品48.1g,收率95.8%,熔点144.0-147.0℃,HPLC含量98.3%,TLC显示一个斑点。乙醇重结晶得白色晶体,熔点145.5-147.0℃(相关文献144-146℃、145-147℃),HPLC含量99.5%。H-NMR(CDCl,ppm):7.46(d,4H,J=8.43Hz);7.72(d,4H,J=8.43Hz)。 1.2.34-氯-4’-氟二苯酮(CFBP)的合成 500mL四口烧瓶中加入34.8g(0.26mol)无水三氯化铝、19.2g(0.20mol)氟苯和二氯乙烷150mL。控温35℃滴加对氯苯甲酰氯38.5g(0.22mol)与二氯乙烷30mL的混合液,30min滴完,40℃反应2h;50℃反应4h;55℃反应1h。慢慢倒入25mL盐酸和250mL水中水解,蒸出二氯乙烷,搅拌冷却并将余液倒入冷水中,析出大量固体,静置,抽滤,水洗,80℃干燥得粗品44.2g,收率94.3%,熔点114.5-117.5℃,HPLC含量98.6%,TLC显示一个斑点。乙醇重结晶得白色晶体,熔点115.5-117.5℃,HPLC含量99.4%。H-NMR(CDCl,ppm):7.17(t,2H,J=8.58Hz);7.46(d,2H,J=8.37Hz);7.72(d,2H,J=8.37Hz);7.81(dd,2H,J=8.58Hz,J2=5.46Hz)。 2结果与讨论 2.1CBP的合成 由于苯价廉易得,沸点适中,CBP的合成以过量苯为溶剂,取得了很好的效果,见表1。三氯化铝比对氯苯甲酰氯过量10%及以上,粗品收率都在96%以上,含量在98%以上,TLC显示一个斑点,表明没有异构体。较佳条件为:苯120mL,酰氯0.24mol,三氯化铝过量10%,分段保温。熔点、核磁共振氢谱与文献数值及结构相吻合。 2.2DCBP的合成 由于氯苯的酰化可能产生异构体,而且氯苯的亲电取代活性低于苯,DCBP的合成以适中的温度为好。温度过高,酰基碳正离子产生快,反应活性高,选择性降低,可能导致异构体增多,并且二氯乙烷也能参与反应;温度过低,反应速度慢,难以完全。本方法在CBP合成方法的基础上,采用分段升温,并适当提高反应温度并延长反应时间,取得较好的效果。先以过量氯苯为溶剂,参照CBP的物料配比,结果较好,见表2。但氯苯为溶剂时,后处理需改用萃取法,而且不易除尽,故改用二氯乙烷为溶剂,效果相似(见表2)。无水三氯化铝∶对氯苯甲酰氯∶氯苯的摩尔配比为1.15∶1.05∶1.0即可获得近乎最佳的结果。粗品收率都在95%以上,含量在98%以上,TLC显示一个斑点,表明基本没有异构体产生。产物的熔点、核磁共振氢谱与文献数值及结构相吻合。 2.3CFBP的合成 由于二氯乙烷为溶剂合成DCBP的结果比较理想,同时考虑氟苯价格较高,所以没有考虑以过量氟苯为溶剂。以无水三氯化铝∶对氯苯甲酰氯∶氟苯的摩尔配比为1.2∶1.1∶1.0研究了在高沸石油醚(90-120℃)、环己烷、二氯甲烷和二氯乙烷4种溶剂中制备CFBP的效果,结果见表3。由表可见,高沸石油醚(序号1-2)和环己烷(序号3-4)作溶剂时,CFBP收率较低,原因可能是催化剂三氯化铝在其中的溶解度较小。二氯甲烷(序号5-7)和二氯乙烷(序号8-10)为溶剂,收率相近,但前者沸点太低,较难操作,损失很大,故最终选定二氯乙烷为溶剂,进一步研究了物料配比的影响(序号11-15)。结果表明无水三氯化铝∶对氯苯甲酰氯∶氟苯的摩尔配比为1.10∶1.05∶1.0即能取得较好的实验结果。所合成的CFBP经核磁共振氢谱确证,含氯苯环的质子相互偶合为双重峰,类似DCBP,而含氟苯环的质子除了相互偶合外,还分别与氟偶合,裂分为双重的双重峰或三重峰。 3结论 研究表明,由对氯苯甲酰氯与苯、氯苯和氟苯经三氯化铝催化的傅克酰化制备CBP、DCBP和CFBP具有产品质量好、收率高、操作简便、原料成本低等优点,与其它方法相比具有明显的优势。DCBP和CFBP的主要用途是作为高性能材料的单体,傅克酰化法所得产物质量好。CFBP不仅可以作为合成DFBP的一种中间体,其本身所含两个活性不同的氟和氯,可以用于制备聚硫醚、聚醚的杂化材料,有较好的应用价值。
  • [资讯] 氯产品生产市场与热点话题分析
    1 背景资料 2002-2004年我国基础建设速度快速增长;国外对有机氯产品发展慎重,下游产品出口快速增加;2003年春季SARS疫情和年底东南亚地区禽流感爆发;大型石油化工装置建设并配套建设部分大型氯产品装置。2002-2004年基于以上几大主要因素,我国氯产品产销两旺,市场高价位运行,氯产品几乎全线飘红。近年来我国氯碱装置建设快速发展,2003年全国烧碱生产能力1235.7万t/a,产量 1067.7万t/a,同比增长了 13.6%,产量仅次于美国,位居第2,平均规模为5.5万t/a。氯碱装置的快速发展带动和刺激了我国氯产品的快速发展。 2004年至今:由于电供应紧张且价格上涨;盐价增长加快且供应紧俏;原油价格暴涨导致许多石油化工原料价格飞涨;氯碱产能扩张较快,下游产品发展速度相对缓慢等因素,氯产品出现了冷热不均的局面,一方面聚氯乙烯等石化有机氯产品和一些消毒用氯产品需求持续高涨;另一方面部分有机化工中间体受到原材料价格高涨影响,利润下降,许多企业经营困难。表1为2004年我国主要氯产品生产能力;表2为2004年我国主要有机氯产品的进出口情况。 2 生产现状与发展分析 由于氯产品众多,不同的氯产品市场需求趋势和发展也不相同,以下将分产品简要介绍一些主要氯产品的市场需求及发展分析。 2.1 甲烷氯化物 未来几年国内甲烷氯化物生产能力将呈现较快的增长势头,目前有多家企业正在建设或计划建设装置,预计2006年国内甲烷氯化物将达到80万t/a,不仅面临国际市场产品竞争压力,同样也面临国内生产企业之间的激烈竞争,未来发展重点: 1)新建装置规模一定要大,同时要结合原料供应情况选择科学生产路线; 2)国家应积极扶持骨干企业,积极参与国际市场竞争,将是未来国内发展的关键; 3)高度重视四氯化碳的处理技术开发及应用。 2.2 环氧丙烷 长期以来国内供不应求,主要体现在下游聚醚多元醇大量进口上,随着惠州25万t/a环氧丙烷装置建设,山东东大、山东滨化等单位也将扩建环氧丙烷装置,国内将能够自给自足,今后发展重点: 1)利用即将建设的规模化的环氧丙烷装置,开发下游产品聚醚多元醇、丙二醇和系列表面活性剂; 2)加快现有氯醇法生产装置技术改造; 3)研究跟踪过氧化氢氧化清洁工艺技术进展。 2.3 环氧氯丙烷 我国环氧氯丙烷严重供不应求,其下游产品环氧树脂需求增长迅速,国内不少企业计划建设环氧氯丙烷生产装置,预计2006年国内需求量将达到20万t左右,今后发展重点: 1)建设起点一定要高,规模大,技术先进,同时最好配套生产环氧树脂; 2)现有企业积极拓宽中间产品氯丙烯和烯丙醇的应用 3)加快非环氧树脂领域的应用需求开发。 2.4 氯化苯 我国是全球最大的氯化苯生产国和消费国,目前生产能力约占全球生产能力55%,今后发展重点: 1)加大氯化苯装置同系列产品开发,如二氯苯、三氯苯联产,从国外以前的发展经验来看,几种氯化苯系列产品可以联产,产品比例可以视市场需求进行改变,如改变操作条件、催化剂及进料氯与苯的比例,可以调节混合产品的比例,如西欧一些装置的产品比例为氯化苯54%、二氯苯35%、三氯苯7%。 2)控制氯化苯含水量,提高氯化苯产品质量; 3)开拓国际市场,尤其是高质量氯化苯出口前景看好。 2.5 硝基氯化苯 我国是全球硝基氯苯最大生产国和供应国,生产技术水平和产品质量居全球前列,未来发展重点: 1)硝基氯化苯最为关键就是要以硝基苯为原料,向下衍生到精细化学品,建设多条硝基氯苯产品链,形成硝基氯苯为根基的枝叶繁茂的精细化工产品树,形成上下游一体化互惠互利的模式,增长装置的竞争力。 2)由于硝基氯苯主要原料苯价格和供应波动,今后硝基氯苯企业应积极与石油化工企业联合,保证原料稳定供应,减小原料供应和价格波动带来压力和被动; 3)加快国际市场开发力度,增长产品的出口,尤其是加大周边国家如日本、韩国和印度等国家市场的开发。 2.6 二氯苯 目前国内二氯苯中高质量对位产品没有问题,但是邻位高质量不多,因此今后发展重点: 1)完善和提升对、邻位的分离技术; 2)尽快开发高质量能够满足TDI溶剂用的邻二氯苯产品; 3)加速国内聚苯硫醚规模化生产,促进对二氯苯需求;4)建立合理的产品链,同时注意间二氯苯提纯和三氯苯分离提纯工作。 2.7 氯甲苯 氯甲苯是一种重要的精细有机原料,近年来多种新型医药、农药、染料等中间体均以氯甲苯为起始原料,这些中间体展现出非常光明的发展前景,国内外市场一致看好,氯甲苯将成为有机氯产品的新宠,目前,国内有多家企业进行生产,但是存在很多问题,今后发展重点:1)加快异构体分离和调比技术开发与应用;2)尽快建设以氯甲苯为基础的精细化工产品树,可以有效与下游氟化工产品生产企业相结合;3)可以考虑引进国外西方化学公司二手设备和先进技术进行发展。 2.8 氯化苄 我国是全球氯化苄主要生产国和出口国,多年来一直呈现供过于求的窘境,未来发展重点: 1)加快技术提升,如设备材质构型、氯化苄和苯甲醛连续化联产生产技术、推广低温氯化技术,完善反应精馏技术; 2)加大下游产品开发力度,形成精细化工产品树; 3)企业间加强联合,走大企业道路,同时寻求原料配套。 2.9 氯化亚砜 该产品是我国为数不多的供不应求的氯中间体,具有良好的发展前景,今后发展重点: 1)扩大生产规模,建议新建装置规模应在万 t/a级; 2)推广二氧化硫气相法工艺,可以考虑引进国外先进技术或设备; 3)提高产品质量,扩大出口。 2.10 氯乙酰氯 主要用于农药和医药工业的生产,具有良好的发展前景,但是目前国内生产技术落后,产品质量较差;今后发展重点: 1)加快乙烯酮氯化工艺完善与推广; 2)加大二、三氯乙酰氯的应用研究; 3)扩大生产规模,加大应用领域研究开发,建立高效的分销点。 2.11 氯乙酸 目前国内氯乙酸生产装置偏小,下游配套建设不足,今后发展重点: 1)在拥有氯碱和醋酸装置工业园区采用先进的醋酐法催化氯化技术建设3-5万t/a生产装置。 2)最好能够配套生产下游产品羧甲基纤维素,作为油田钻井用泥浆助剂羧甲基纤维素随着我国油田开采大多处于多次采油期,将大幅度增长。 3)由于农药、医药和染料用量比较分散,建议建立合理高效分销点。 2.12 氯化高聚物 我国目前已经成为氯化聚乙烯主要生产国,其他氯化高聚物发展缓慢,今后发展重点: 1)加快新型氯化聚乙烯应用研究,如橡胶型氯化聚乙烯开发: 2)大力发展氯化聚丙烯、氯化聚氯乙烯、氯磺化聚乙烯; 3)开发水相法或非四氯化碳溶剂法工艺,尤其是要解决工程化问题。 2.13 三聚氯氰 2003年我国三聚氯氰消费量为2.6万t,目前成为世界主要生产国与出口国,未来10年仍将以年均6%增长速度增长,今后发展重点: 1)提升技术,采用以氢氰酸为原料一步法连续合成三聚氯氰替代目前以氰化钠为原料二步法; 2)扩大生产规模,尽快建设万t/a级生产装置; 3)考虑原料毒性和运输费用增加带来压力; 4)加强环保治理,该产品生产中三废较多有废气、废渣和废水。 2.14 氯化石蜡 我国目前已成为世界第一大氯化石蜡生产国,但是产品结构严重不合理,今后发展重点: 1)加快氯蜡-70产能比例,推进我国增塑剂和阻燃剂发展 2)推广普及水相法和非四氯化碳溶剂法的氯蜡—70生产技术 3)根据市场需求,积极开发氯化石蜡系列产品和专用牌号如专用精细化牌号、溴氯化石蜡、环氧改性氯化石蜡、改性氯化石蜡等,解决氯化石蜡原料蜡质量问题,最好发展专用蜡生产。 2.15 氯丁橡胶 近年来国内氯丁橡胶扩建和新建能力较大,预计2005年国内生产能力将达到9万t/a左右,将出现过剩局面,今后发展重点: 1)开发新型高性能氯丁橡胶品种,如氢化氯丁橡胶等; 2)加大周边国家市场的开拓,增加产品出口。 3)实施反倾销手段,抵御国外产品对国内产品冲击。 2.16 氯代异氰尿酸类产品 主要用三氯异氰尿酸(TCCA)、二氯异氰尿酸(DCCA)、二氯异氰尿酸钠(DCCNa),近年来国内发展迅速,大量出口,其中常化和冀衡成为最主要生产商,未来发展重点: 1)加大国内宣传和推广力度,大力开发国内市场; 2)加大产品剂型和复配技术 3)通过扩大规模尽快淘汰部分规模小质量差生产装置。 2.17 聚合氯化铝 作为优良水处理絮凝剂具有良好发展前景,随着国内环保要求越来越高,市场需求增长较快,但是目前周内生产规模较小,产品质量参差不齐,今后发展重点: 1)扩大生产规模,加大应用推广和宣传力度; 2)研究开发先进的高效聚合氯化铝制备技术; 3)在产品质量和使用标准上尽快提高,与国际接轨。 2.18 光气 光气是重要耗氯产品,但是由于其剧毒,生产与布点受到国家严格控制和审批,随着我国聚氨酯工业的快速发展,对光气需求呈现快速增长势头:今后发展重点: 1)现有光气装置要加大来料加工能力,保证装置良好经济效益; 2)开发双光气和三光气,并加大推广应用力度。 3 氯产品热点话题思考分析 随着我国氯碱工业的迅猛发展,我国已经成为全球氯产品主要生产国与消费国,而且目前国内氯碱生产平均规模仅为5.5万t/a,其中 80%以上装置为10万t/a以下的中小型装置,这些生产装置有许多不具备生产大型氯产品能力和优势;而这些装置在未来激烈竞争中如何发展,借鉴国外和国内一些企业发展经验,有机氯产品发展重点将集中在精细化、清洁化、规模化方向上,以下将着重介绍一些目前氯碱行业在精细化、清洁化、规模化发展道路上面临热点话题。 3.1 四氯化碳处理问题 四氯化碳主要用于生产氟致冷剂CFC-11和CFC-12,为了保护臭氧层,国际社会制定了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》,作为缔约国之一我国将在2010年完全淘汰 CFC-11和CFC-12。 我国近年来加快四氯化碳及CFC—11和 CFC-12的淘汰步伐,国家相应制定了《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》,并与保护臭氧层多边基金执委会签订了《关于四氯化碳和化工助剂淘汰协定》。承诺通过实施生产配额许可证制度,逐步削减并淘汰作为生产氯氟烃类物质(CFCs)主要原料及作为助剂、清洗剂的四氯化碳。 2003年6月1号国家环保总局规定在全国范围内禁止使用四氯化碳作为清洗剂使用, 2003年4月国家环保总局明确规定新建或扩建的甲烷氯化物装置,必须自行采取措施对四氯化碳进行无害化处置(包括销毁),确保四氯化碳产量为零;早些时候国家已经停止进口四氯化碳;国家在诸多环节上加大四氯化碳及其为原料生产的致冷剂的生产与使用。有迹象表明国家将有可能提前淘汰以四氯化碳为原料生产的CFC-11和CFC-12。 因此四氯化碳处理技术成为甲烷氯化物生产企业面临最重要和紧迫的问题之一,四氯化碳常见的处理方式有: 1)焚烧处理 2)转化如转化成氯伤和四氯乙烯,转化一般适合四氯化碳产量比较大的企业。 3)合成一些精细化工产品,如肉桂酸,4,4’-二氟二苯甲酮等。其中最具有推广意义和价值的是将四氯化化碳转化成氯仿和四氯乙烯,尽管目前技术尚不成熟,但是转化可以解决大量四氯化碳出处,同时氯仿和四氯乙烯国内市场需求有一定空缺,目前关于四氯化碳转化技术研究国内有相当多报道。 3.2 清洁工艺开发及应用 我国许多有机氯产品,生产过程中长期存在副产品多,三废处理难度大的特点,随着国家对环保要求越来越高,目前环境污染问题已成为制约我国许多有机氯产品发展的“瓶颈”。 今后在加强末端治理的同时,有机氯产品环境污染治理的根本出路在于开发与推广应用清洁工艺,将污染消灭在合成工艺中,今后值得重点关注的清洁工艺有: 1)丙烯和过氧化氢直接催化环氧化合成环氧丙烷技术; 2)氯化钛白粉技术; 3)催化加氢制备3,3—二氯联苯胺、邻氯苯胺、邻苯二胺等技术 4)二氧化硫气相法合成氯化亚砜技术; 5)水相法合成氯化高聚物技术 6)双乙烯酮催化氯化生产氯乙酰氯技术 7)醋酐催化氯化法生产氯乙酸技术 8)绝热硝化制备硝基氯苯技术 3.3 产品树发展模式 随着过去个多年快速发展,我国大部分有机氯中间体装置的不断扩建,装置能力快速增加,将出现严重供过于求的局面,可以预计未来市场竞争将更为激烈。在过去发展过程中,国内的企业采取扩大规模,降低成本,占有市场的策略无疑是非常成功的。但是当目前规模效益已经体现出来后,扩大规模对竞争力的提升已经不甚明显了。因此氯产品走精细化发展道路,形成有效产品链已经成为业内共识,由于理解不清晰,由于涉及下游产品较多,而且属于不同领域,因此在选择和把握上不熟练,国内氯产品生产企业在该方面进展不大,今后一定要坚持以氯产品为基础,有选择的建设有机氯产品树,以硝基氯苯为例,可以采用硝基氯苯为原料生产对氨基二苯胺进一步合成多种高效橡胶助剂;生产出对硝基酚进一步生产对氨基酚,再生产扑热息痛;生产出对、邻氨基苯甲醚,进一步生产出系列染料和农药;生产出对、邻苯二胺,进一步生产出多种橡胶助剂和农药;生产出对、邻氟苯胺进一步生产新型农药和医药等。再以氯甲苯为例,以对、邻氯甲苯为原料合成系列三氟甲基化产品,再进一步合成多种农药、医药和染料;以对、邻氯甲苯为原料衍生出系列芳香醛或酸,再进一步合成多种医药;农药和染料;以邻、对氯甲苯装置副产多氯甲苯,生产多氯苯甲醛及酸、多氯氯苄、多氯苯甲腈,进一步生产精细化学品等。 由于基础有机氯产品的许多下游产品合成工艺基本相同,可以在同一装置中进行生产,真正可以做到上游产品规模化,下游产品精细化、系列化、设备通用化的柔性精细化工产品树。目前在硝基氯苯生产企业中,中石化南京化工厂、扬农股份有限公司等企业已经形成较为成功的产品链,尚有待进一步建设产品树,在国外美国西方化学公司生产氯甲苯中有很好的范例,供我们学习与参考,其主要装置系统有:氯甲苯生产装置、三氟甲苯生产装置、3,4-二氯三氟甲苯生产装置、邻对氯三氟甲苯生产装置、邻、对氯氯苄的生产装置、多功能醛类生产装置、多功能氰类生产装置等7套系统,就可以生产出对氯甲苯、对氯氯苄、对氯苯甲醛、对氯苯甲腈;对氯三氯甲苯、对氯苯甲酰氯、对氯三氟甲苯、3,4-二氯三氟甲苯、三氯甲苯、苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、三氟甲苯、邻氯甲苯、邻氯氯苄、邻氯苯甲醛、邻氯苯甲腈、2,4—二氯甲苯、2,4-二氯氯苄、3, 4-氯甲苯、3,4-二氯苯甲腈等,多功能醛和腈类装置可以生产系列卤代芳香醛和卤代芳香腈类,另外装置还副产一些无机酸和盐类,主要品种有30余种,加上一些小吨位的精细化工中间体和副产可以近百种化工产品,整个装置系列设备先进,按单元操作进行排列,可以灵活多变生产出多种化工中间体,非常值得我们国内同行借鉴与参考。 3.4 氯碱氢的有效平衡 由于氯碱生产装置产生氯气同时,生产出烧碱和氢气,当我们开发生产氯产品消耗掉氯气以后,而烧碱和氢气也应该加以综合利用,由于烧碱用途广泛,可以以液碱或者片碱进行销售,而氢气分子量小,难以长途运输,运输费用很高,因此围绕“氯碱氢”平衡进行下游产品开发中氢气的就地利用非常重要,目前国内氯碱装置氢气利用率仅为50%左右,而许多没有氢气来源但需要氢气进行化工生产的企业不得不建设价格高昂的煤或甲醇制氢装置,因此如何有效利用氢气非常重要,可以有效提高氯碱装置的经济效益。以下着重介绍部分氢气利用产品。 1)芳香族硝基化台物催化加氢制备芳香胺; 2)多元醇的制备,如山梨醇、甘露醇、己二醇、三甲基戊—二醇、木糖醇: 3)脂肪族含氮化合物,如异丙胺、环已胺、已二胺等; 4)橡胶防老剂,防老剂4010NA、4020 5)甲基异丁基酮 6)气相法白炭黑 7)四氢呋喃 另外也可以根据自身情况加大以烧碱为原料产品建设与生产,保证将氯碱装置生产出的氯碱氢吃干榨净,实现效益最大化。 3.5 精细有机氯产品发展热点 尽管大多数精细有机氯产品规模较小,消耗氯气较少,但是附加值较高,具有良好的经济效益,具有发展前景的精细有机氯产品比较多,不可能一一叙述,以下介绍部分有发展前景的精细有机氯产品: 1)系列氯代芳香醛,如对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛等; 2)系列氯代吡啶,2-氯吡啶、2,6-氯吡啶、五氯毗啶、2-氯-5氯甲胺、2-氯,5-三氯甲基吡啶、 2-氯-3-三氟甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶等等;除氯代吡啶外系列氯代杂环产品; 3)有发展前景含氯阻燃剂,如四氯苯酐、六氯环戊二烯、全氯环戊癸烷和反应型阻燃剂氯菌酸; 4)系列酰氯类产品; 5)系列氯代苯甲酸、苯甲腈等; 6)三氯苯、一氯乙醛、三氯新、三氯蔗糖、二氯乙二醛二肟、2-氯乙基乙烯基醚、4-氯乙酰乙酸乙酯、一氯三嗪基-β-环糊精等。 3.6 反倾销及国外非关税贸易壁垒正确理解和对待 1)反倾销在未来经济交往中屡见不鲜; 2)要充分理解反倾销法律条文,利用其保护自己合法利益; 3)对国外产品提出反倾销要充分考虑国家整体产业的利益;如2002-2004年国内相继对聚氯乙烯、氯仿和环氧氯丙烷提出反倾销,部分案例胜诉后对具体氯产品生产企业来说是非常有利,但是对于众多下游生产企业来说,由于产品价格高涨,而导致经营十分困难,因此要理性去对待国外产品倾销,真正考虑到国家整体的利益。 4)被国外提出反倾销要积极联合应对,并从中了解大量信息并进行总结分析;同时国内被提出反倾销企业应在协会的领导和组织下进行有效的合作,这样可以有效保护自己的合法利益。 5)冷静理性对待国外非关税贸易壁垒,积极正确看待欧盟白皮书将对我国氯产品及其下游产品影响。 3.7 产品装置、质量内涵理解 随着全球市场一体化进程日益加深,今后我国产品不仅要在国内参与竞争,更多的要参与国际市场竞争,因此如何理解产品装置和质量概念,是非常关键和必要。 1)如何理解装置规模化的概念;规模化经济效益是有一定度的,当规模达到一定地步规模效益就不会很明显有所增长;另外系列化产品和装置规模化后建设产品树也应该理解为规模化,因此不能惟规模化而规模化。 2)如何理解产品质量内涵;产品质量不仅指产品的纯度能够达到一定指标,同时产品稳定信誉供应;产品中杂质是否是严格控制的有毒物质;产品包装及使用力法及使用后对环境影响等诸多因素都将认为是产品质量优劣的一个部分。 3)强化产品标准与国际接轨;随着我国氯产品快速发展,今后相当多氯产品需要依赖出口,而大部分氯产品出口用于国外企业生产精细化学品,因此在质量标准上面一定要尽快与国际接轨,应该考虑到国内和国外下游产品合成过程中催化剂使用的不同,而增加一些无机杂质的含量,如硫的含量等,要针对不同用户而提供相应的产品质量标准,不能一味照搬国外的产品标准。 4)加大产品售后服务和产品复配应用研究。 3.8 原材料价格高位运行对策与带来机遇 2004年化工市场最大特点就是因为原油价格上涨,导致几乎所有化工原料全面涨价,另外氯碱企业生产所需要原盐、价格及原料和产品运输费用均大幅度提高,在原料高价位运行状况,而且预计2005年氯产品所需要的原料石油、盐等价格不会有太大幅度下降,此外其他费用也将高价位运行,因此氯产品生产企业如何采取有效积极措施去面对是非常关键的。 1)加大产品下游加工深度,开发附加值高的下游产品,化解原料涨价带来的影响: 2)由于国家对化学品运输提出更高要求,针对部分化工产品难以运输情况,而区域性短缺,可以利用自己优势进行发展;如双氧水运输起来要求和费用都比较高,部分氯碱企业可以利用自己氢气资源建设覆盖本地区的双氧水装置。 3)尽管原料涨价,但是有些氯产品是异构体联产,其中一个异构体价格相对比较低,可以考虑采用这些产品生产一些价格较高的化工原料,获取良好经济效益,如目前邻甲苯胺价格为15000元/t,其主要原料甲苯价格为11000元/t;而当时邻氯甲苯仅为5000元/t;因此是否可以考虑采用邻氯甲苯氨化制备邻甲苯胺替代甲苯硝化还原制备邻甲苯胺;如2003年对硝基氯苯价格仅为2300元/t;而邻二氯苯价格约为9000元/t,许多以邻二氯苯为原料生产的中间体可以采用对硝基氯化苯来生产,将大幅度降低原料成本,同时对硝基氯化苯含有硝基在下游很多中间体合成中不需要硝化这一步骤,避免了下游产品合成工艺过程中出现难以处理的废酸,有利于环境保护。 4)加快与附近的石油化工装置的有效合作,2004年至今随着国际原油价格快速上。涨,因此许多氯产品生产所需要的乙烯、苯、甲苯价格暴涨而且供求非常紧张,因此今后氯产品生产要主动与石油化工企业联合,保证原料稳定供应,降低原料价格波动带来影响。
  • [资讯] 重要农药品种中间体的研究与开发
    我国目前已经成为全球主要农药生产与消费国家之一,但是生产品种主要以传统和仿制的中低档品种为主。我国农药生产与开发与发达国家和地区相比存在相当的差距,尤其是技术开发水平低,新农药的创制与开发本身难度大、周期长、投入大;尽管经过多年研究与开发,我国已经开发出部分拥有自主知识产权的创制农药,但是真正走入市场的并不多;面对如此局面,我国农药除加大创制研发力度外,还应高度重视开发一些具有市场前景的专利过期或即将过期的重要农药品种。本文将主要介绍一些专利过期不久或即将过期的一些重要农药品种及其合成所需中间体开发与生产情况,为国内开发与生产这些农药及中间体提供参考。1 氟虫腈(fipronil)   由法国罗纳-普朗克公司开发,获中国专利授权(CN86108643),该化合物专利在2006年12月19日到期;同时,拜耳公司对氟虫腈及其中间体的制备方法也在我国获得专利授权(CN95100789.0),此项专利的有效期将持续到2015年。   氟虫腈是一种苯基吡唑类广谱杀虫剂,主要是阻碍昆虫γ-氨基丁酸控制的氟化物代谢,具有触杀、胃毒和中度内吸作用,对鳞翅目、蝇类和鞘翅目等一系列害虫具有很高的杀虫活性,与现有杀虫剂无交互抗性。氟虫腈2005年全球销售额为4.2亿美元,在杀虫剂品种销售额排名第4。   目前氟虫腈工业化生产合成路线主要有两条,一是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料,经过重氮化得到重氮盐,再与2,3-二氰基丙酸乙酯反应得到;二是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼为原料与富马腈反应,再氧化得到产品。1.1 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺   2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺主要合成路线有三条:①对三氟甲基苯胺法。对三氟甲基苯胺在溶剂中直接氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该法简单方便,但是对三氟甲基苯胺价格较贵,生产成本比较高,国外主要采用该法生产。②对氯三氟甲苯法。对氯三氟甲苯与二甲基甲酰胺和NaNH2在一定温度和压力下反应得到N,N-二甲基对三氟甲基苯胺,然后在光照下氯化,脱甲基并环上氯化得到目的产品。该法步骤较长,''三废''量较大。③3,4-二氯三氟甲苯法。以3,4-二氯三氟甲基苯胺为原料,与二甲基甲酰胺及氢氧化钠在压力釜中反应,在光照条件下氯化脱甲基并环上氯化得到产品。目前国内多家科研机构研究与开发此路线。此路线更趋于合理,产品质量高,''三废''量有一定减少。1.2 2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼   目前研究主要方向是以对氯三氟甲基苯为原料,在三氯化铁存在下深度氯化得到3,4,5-三氯三氟甲苯,然后与水合肼反应得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼。1.3 2,3-二氰基丙酸乙酯   2,3-二氰基丙酸乙酯合成方法,主要有分步法和一步法两种。分步法生产过程较为繁琐,生产过程中产生对人体有害的剧毒品且''三废''量比较大,因此目前主要采用一步法生产。一步法合成工艺为:将氰化钠和溶剂无水乙醇混合,充分溶解后,加入多聚甲醛,溶解后接着加入氰乙酸乙酯,氰化钠、多聚甲醛、氰乙酸乙酯投料比例为1:1:0.91(m:m)。然后使用盐酸酸化后,再经过萃取水洗得到粗品,最后精馏去除溶剂得到产品。目前国内泰州天源化工有限公司等数家企业采用该法生产2,3-二氰基丙酸乙酯。2 溴虫腈(chlorfenapyr)   由美国氰胺公司开发,获中国专利授权(CN88106516.1),该专利将在2008年7月28日到期。德国巴斯夫公司在中国获得虫螨腈原药和10%虫螨腈悬浮剂临时登记。目前国内江苏龙灯化学有限公司和广东德利生物科技公司有相关登记。   溴虫腈是一种新型吡咯类广谱杀虫杀螨剂,在植物表面渗透性强,有一定内吸活性,兼有胃毒和触杀作用,可以防治多种鳞翅目、双翅目、鞘翅目、半翅目害虫和螨类,并可有效防治对氨基甲酸酯类、有机磷类和拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗性的昆虫。   溴虫腈的合成方法主要有:①2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈在光照下与溴反应,再与乙醇钠反应得到;②芳基吡咯腈在叔丁醇钾作用下,在四氢呋喃中与氯甲基乙基醚反应;③芳基吡咯腈在DMF、三氯氧磷、三乙胺存在下与二乙氧基甲烷反应得到。其中主要中间体为芳基吡咯腈,国内外研究主要集中以2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈为原料的路线上。2.1 2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈   有关芳基吡咯-3-腈专利报道比较多,国外公司一般采用2-对氯苯基甘氨酸为原料,三氟乙酸酐为三氟乙酰化剂,并关环成4-对氨基苯基-2-三氟甲基吡唑啉-5-酮,再与2-氯丙烯腈反应生成2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。国外在我国申请不少专利,如有三氯化磷和三乙胺存在下用三氟乙酸进行三氟乙酰化,或用三氟乙酰氯代替三氟乙酸反应的,也有选择合适的极性溶剂和碱等。   国外也有研究人员采用对氯苯基三氟乙酰胺基腈为原料,在酸存在下与酰卤反应生成噁唑胺的酰化衍生物,继而在碱性条件下与2-氯丙烯腈反应得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。   国内许多科研机构也进行了大量研究,如郑州大学和大连理工大学,以对氯苄胺为基础原料,在三氯化磷存在下与三氯乙酸反应,三氟乙酰化得到N-对氯苄基三氟乙酰胺;然后在三氯氧磷存在下通过氯化得到对氯苄基氯三氟乙酰亚胺;在碱的存在下对氯苄基氯三氟乙酰亚胺与氯代丙烯腈发生1,3偶极环加成反应,区域定向性地得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。该路线尽管步骤比较多,但是原料价廉易得,国此具有较高的应用开发价值。   国内还有一些文献报道以对氯苯基氨基丙烯腈经过溴化后与三氟甲基丙酮环合得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈,尽管该法简单,但是原料来源比较困难。3 四氟苯菊酯(transfluthrin)   该品种由拜耳公司开发,获中国专利授权(CN88100834),该专利将在2008年2月11日到期。拜耳公司在我国获得拜奥灵原药的临时登记,国内相关登记企业有江苏常州康泰化工有限公司和扬农化工股份有限公司。四氟苯菊酯是一种高效、低毒的卫生用拟除虫菊酯杀虫剂,具有吸入、触杀和驱避活性,对蚊虫具有快速击倒作用,用作多种蚊香、驱蚊片的原料,也可以有效防治苍蝇、蟑螂和白粉虱,其药效远高于烯丙菊酯。由于常温下的饱和蒸气压比较高,四氟苯菊酯还可用于制备野外和旅游用的杀虫产品,从而将卫生杀虫剂的应用从室内拓展到室外。   四氟苯菊酯合成主要是以2,3,5,6-四氟苄醇为原料,在甲苯作为溶剂的情况下与吡啶和二氯菊酰氯进行反应制得。其中四氟苄醇为关键的中间体,二氯菊酰氯则为多种拟除虫菊酯通用型中间体,国内山东大成农药化工股份有限公司等多家企业已经生产,因此主要介绍关键中间体四氟苄醇的合成。   四氟苄醇合成难度比较大,国外文献报道主要有两条路线生产:①采用四氟苯甲酸或者四氟苯甲醛为原料合成四氟苄醇,如欧洲专利介绍,以1,2,4,5-四氟苯与正丁基锂反应,然后与二氧化碳作用制备2,3,5,6-四氟苯甲酸,再利用LiAlH4还原制备2,3,5,6-四氟苄醇。该法过程相对比较简单,但是反应条件苛刻,原料来源比较困难;②日本和国内一些专利文献报道则采用2,3,5,6-四氯对苯二腈为原料合成四氟苄醇。具体过程以二甲基甲酰胺以为溶剂,四氯对苯二腈与无水氟化钾进行亲核取代反应,生成2,3,5,6-四氟苯腈;然后在80%浓硫酸存在下,四氟苯腈进行水解反应得到四氟对苯二甲酸;四氟对苯二甲醇在三丁胺和氢氧化钠存在下发生脱羧反应得到四氟苯甲酸;四氟苯甲酸在甲苯作为溶剂的情况下,与氯化亚砜发生酰氯化反应得到四氟苯甲酰氯,在四氢呋喃作为溶剂的情况下,四氟苯甲酰氯与硼氢化钠催化还原得到四氟苄醇。   目前国内江苏扬农化工股份有限公司和江苏激素研究所等能够生产四氟苄醇。4 唑螨酯(fenpyfoximate)   该品种由日本农药株式会社开发,获中国专利授权(CN86108691),此专利于2006年12月26日到期。日本农药株式会社还在中国获得唑螨酯原药、13%炔螨•唑螨水乳剂等多种产品登记。国内山东栖霞通达化工有限公司和江苏龙灯化学有限公司也有制剂登记。   唑螨酯是一种苯氧吡唑类杀螨剂,高剂量时可以直接杀死螨类,低剂量可以抑制类蜕皮或者产卵,具有击倒和抑制蜕皮作用,无内吸作用,可以防治多种螨类,尤其是多种果树上的叶螨和红蜘蛛,对幼螨和若螨具有优良活性,对天敌比较安全,对蜜蜂无不良影响,对家蚕有拒食作用。   唑螨酯合成主要以1,3-二甲基吡唑酮-5为原料,经过1,3-二甲基-5-氯吡唑甲醛-5、1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑甲醛-5得到1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑肟-5,然后与中间体对氯甲基苯甲酸叔丁酯进行反应得到唑螨酯。其中重要的中间体为1,3-二甲基吡唑酮-5和对氯甲基苯甲酸叔丁酯。4.1 1.3-二甲基吡唑酮-5   国内外文献报道吡唑酮合成主要采用无水甲基肼,并以无水乙醇或甲醇作为溶剂进行吡唑酮的环化反应。由于无水甲基肼价格昂贵,且运输和使用也极不安全,国内研究人员选用了甲基肼水溶液为起始原料合成1,3-二甲基吡唑酮-5,具体过程为:40%甲基肼水溶液与乙酰乙酸乙酯在75℃下进行环化反应得到粗1,3 -二甲吡唑酮-5,产物经过乙醚重结晶纯化。   国外专利文献也介绍了1,3-二甲基吡唑酮-5的其他合成方法:①以水为反应介质,用氢氧化钠的水溶液中和硫酸甲基肼,不分离出中和产生的硫酸钠副产物,直接和乙酰乙酸乙酯反应,得到产物;但是收率比较低;②以乙醇为反应介质,用氢氧化钠的乙醇溶液中和硫酸甲基肼,不分离副产物,直接与乙酰乙酸乙酯反应,得到1,3-二甲基吡唑酮-5,收率比较高。4.2 对氯甲基苯甲酸叔丁酯   该中间体合成相对比较简单,工业化生产一般以叔丁醇为原料,与吡啶和对氯甲基苯甲酰氯在室温下进行反应,反应后加入一定量的水,然后用甲苯萃取有机相,分离出有机层后进行蒸馏脱去甲苯,得到对氯甲基苯甲酸叔丁酯,进一步纯化得到精制产品。5 嘧菌酯   嘧菌酯(azoxystrobin)   该品种是由先正达开发,获中国专利授权(CN1047286),该专利将于2010年2月8日到期。在美国、欧洲、日本等数十个国家有登记和销售,嘧菌酯2005年全球销售额达到6.35亿美元。   嘧菌酯是模仿天然产物Strobilurin A化学结构而产生的新型高效广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,嘧菌酯对几乎所有各真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑星病、霜霉病、稻瘟病等数十种病害均具有很好的活性。具有保护、治疗、铲除、渗透和内吸活性,适宜于禾谷类、水稻、多种果树和蔬菜杀菌抗菌,对地下水和环境安全。   嘧菌酯合成路线主要分为两种:①先合成中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯,然后分别与4,6-二氯嘧啶、水杨腈反应生成最终产物;②4,6-二氯嘧啶先与水杨腈反应后再与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯反应得到嘧菌酯。两种方法中(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯是合成嘧菌酯的关键中间体。   文献报道(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成路线比较多,但是常用、具有工业化前景的主要是邻羟基苯乙酸为原料经过3步反应得到丙烯酸甲酯的路线,具体工艺过程为:将邻羟基苯乙酸、乙酸酐先进行反应,然后在氮气保护下,与原甲酸三甲酯反应,分离出低沸点物质,将剩下混合物加入甲醇后,加热回流然后冷却结晶得到中间产物3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(Ⅰ);将甲醇钠、四氢呋喃和甲醇混合后冷却,在氮气保护下分批加入上述反应得到的化合物Ⅰ中,然后进行成环反应得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯。有的文献报道合成(E)-3-甲氧基-2- (2-羟基苯基)丙烯酸甲酯可以选用乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂。6 烟嘧磺隆(nicosulfuron)   该品种由日本石原产业株式会社开发,获得中国专利授权(CN87100436),该专利于2007年1月27日到期。日本石原产业株式会社在中国获烟嘧磺隆原药和多种制剂的登记,国内相关登记企业有浙江金牛农药有限公司(80%烟嘧磺隆可湿性粉剂、40g/L烟嘧磺隆悬浮剂)和天津中农化农业生产资料有限公司(40g/L烟嘧磺隆悬浮剂)。   烟嘧磺隆是一高效玉米田选择性苗后除草剂,是目前磺酰脲类除草剂中销售额最大的品种,2005年全球销售额2.38亿美元。低剂量苗后使用能有效防除玉米田多种一年生禾本科杂草、阔叶杂草及莎草科杂草,其被叶和根迅速吸收,并通过木质部和韧皮部迅速传导,玉米对该药物有较好耐药性,该药剂对哺乳动物毒性低。   国外专利报道烟嘧磺隆主要从2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在三乙胺存在下与光气反应生成相应的异氰酸酯,再与2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺在乙腈中反应制得。文献还报道其他多种合成路线,但是多数路线均涉及重要的中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。6.1 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶   2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是磺酰脲类除草剂的重要中间体,以其为原料除合成烟嘧磺隆外,还用于合成苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、玉嘧磺隆等。该中间体合成主要采用硝(盐)酸胍与丙二酸二乙酯反应制得。目前国内开发比较成熟的工业技术是采用硝酸胍与丙二酸二乙酯合成。具体工艺过程:在催化剂乙醇钠存在下,硝酸胍与丙二酸二乙酯反应得到2-氨基-4,6-二羟基嘧啶;2-氨基-4,6-二羟基嘧啶在溶剂存在的情况下,与三氯氧磷反应得到2-氨基- 4,6-二氯嘧啶;二氯嘧啶与甲醇钠发生甲氧基化反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。目前国内有企业采用该法生产,生产过程中产生一定数量的''三废'',有待进一步改进与完善。6.2 2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺   2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺国内文献报道的合成路线主要采用2-氯烟酸为原料合成,也有专利报道以2-羟基-2-氰基吡啶为原料,但是该原料供应紧张,价格昂贵,不适合工业化生产。国外专利报道以2-氯烟酸为原料,用氯气对2-位的巯基进行氧化后,用Al(CH3)3及NH(CH3)2进行3-位的酰胺化得到目的产物。国内研究人员在此基础上进行改进,提高收率,目前已具备工业化生产水平。具体工艺过程:2-氯烟酸、氯化亚砜及二甲胺反应得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺(Ⅰ);化合物Ⅰ与Na2S•9H2O及S加热反应得到2-巯基-3-N,N-二甲基烟酰胺(Ⅱ);化合物Ⅱ溶解于氨水中,然后在酸性条件下与过氧化氢及次氯酸钠发生反应得到2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。该工艺以2-氯烟酸为原料经过四步反应合成目的产物,收率可以达到86%以上,反应条件比较温和,反应中使用的有机溶剂均可回收套用。7 吡螨胺(tebufenpyrad)   该品种由日本三菱化成株式会社开发,获中国专利授权(CN88102427),该专利将于2008年4月23日到期。必螨立克10%可湿性粉剂曾在中国获得临时登记(LS93021)。   吡螨胺是一种吡唑酰胺类新型杀虫杀螨剂,具有独特的化学性质和新颖的作用方式,对各种螨类的各生育期均有速效和高效,持效期长、毒性低、无内吸性,具有优异的越层渗透活性,对目标物具有极佳的选择性,能控制经药剂处理的植株中未接触药剂部位上的害螨,这是其他杀螨剂所没有的功能。与常用的杀螨剂无交互抗性,对蚜虫、叶蝉、粉虱及鳞翅目、半翅目害虫也有一定防治效果。   吡螨胺主要从吡唑甲酰氯与对叔丁基苄胺反应得到,其中对叔丁基苄胺是关键中间体。   有关对叔丁基苄胺的合成文献报道比较多,主要有:①日本三菱化成公司主要采用对叔丁基苯甲醛与氨在催化剂作用下发生还原反应得到,该法可以制得高纯度对叔丁基苄胺,但是反应需要在高压下进行,对设备要求比较高,投资也比较大;②国内研究人员开发Delepine反应,以对叔丁基苄氯与乌洛托品反应,形成的季铵盐在甲醇-盐酸中水解生成对叔丁基苄胺,该法反应条件相对温和,适合工业化生产。   国内浙江大学及浙江工业大学研究人员对Delepine反应进行反复实验,具体工艺过程如下,对叔丁基苄氯与乌洛托品在仲丁醇作为溶剂下进行反应,然后加入盐酸和甲醇继续反应,反应混合物冷却过滤,滤液浓缩得到土黄色固体后,加入一定量的水溶解,再用氢氧化钠进行碱化,析出大量的黄色液体,然后用氯仿萃取黄色液体得到对叔丁基苄胺。优化反应条件为:反应温度40℃,对叔丁基苄氯与乌洛托品投料比为1:1.2(m:m)。8 烯啶虫胺(nitenpyram)   该品种由日本武田公司开发,获得中国专利授权(CN88104801.1),该专利将于2008年8月1日到期。国内相关登记企业有江苏南通江山农药化工股份有限公司和江苏连云港立本农药化工有限公司,未查到外国公司在中国登记。   烯啶虫胺属于烟酰亚胺类杀虫剂,具有独特的化学和生物性质,对害虫的突触受体具有神经阻断作用,对各种蚜虫、粉虱、水稻叶蝉显示卓越的活性,并同时具有高效、低毒、内吸、无交互抗性、对作物无药害等优点,广泛用于水稻、果树、蔬菜和茶防治多种害虫。   烯啶虫胺合成是以2-氯-5-甲基吡啶为原料经过N-乙基-2-氯-5-吡啶甲基胺,然后与1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯和乙醇混合液进行反应,再与甲胺水溶液反应得到。其中关键中间体为2-氯-5-氯甲基吡啶。   2-氯-5-氯甲基吡啶是重要的农药中间体,不仅用于合成烯啶虫胺,还是其他重要烟碱类农药吡虫啉、啶虫脒、噻虫啉等的中间体。2-氯-5-氯甲基吡啶的研究与生产随着吡虫啉、烯啶虫胺的研究而兴起。国内外工业化生产的主要方法有:①以3-甲基吡啶为原料经过N-氧化物反应得到3-氯甲基吡啶,然后定向氯化得到;②环合法,以苄胺和丙醛反应,经过环氯化得到3-氯甲基吡啶,再经过氯化得到;③国内研究人员在美国瑞利公司开发的环戊二烯直接环合基础上,开发了以环戊二烯为原料通过关环反应直接制备2-氯-5-氯甲基吡啶,该路线原料易得,生产成本比较低,目前国内大连凯飞化工股份有限公司、江苏化工农药集团公司、江苏克胜股份有限公司多采用该法生产;④江苏农药研究所开发了以吗啉为原料的生产路线,以吗啉为原料经过N-丙烯基吗啉、1-氯-2-(4-吗啉)-3-甲基环丁基腈、2-氯-4-甲酰基戊腈、2-氯-5-甲基吡啶等中间体合成2-氯-5-氯甲基吡啶,该法具有原料成本低、反应条件温和等优点,具有工业化前景。9 双草醚(bispyribac-sodium)   该品种由日本组合化合物公司开发,获中国专利授权(CN88108904.4),该专利将于2008年12月22日到期。日本组合化学公司还在中国获得双草醚原药(PD20040015)和10%双草醚悬浮剂(PD20040014)登记。国内相关登记企业有江苏激素研究所有限公司和上海菱农化工有限公司等。   双草醚是一种嘧啶型水杨酸类广谱除草剂,通过阻碍支链氨基酸的生物合成而起作用,主要在水稻直接田中使用,能有效防除一年生及多年生禾本科和阔叶杂草,特别能防除1~7叶期的稗草,且用量极低,具有广阔的应用前景。该农药在日本、欧美等国家已申请登记。   双草醚的合成主要有两条路线,一是非酯基保护法,由2,6-二羟基苯甲酸和2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在碱性条件下反应生成双草醚;二是酯基保护法,由2,6-二羟基苯甲酸先酯化,然后酯化物与2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在碱性条件下反应生成双草醚的酯,再经过催化加氢、中和得到双草醚。其中关键的中间体为2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶,通常选用4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶。   文献报道4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶的合成路线主要有:①碘甲烷法,碘甲烷与4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶反应制备,该法收率不高,同时磺甲烷价格昂贵;②硫酸二甲酯法,硫酸二甲酯与4,6-二羟基-2-巯基嘧啶反应,该法收率比较低,且''三废''排放量较大;③3-氨基-1,3-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶与过氧化氢氧化制备,该法原料来源困难;④浙江工业大学研究人员开发以丙二酸二乙酯和硫脲为原料的合成路线,在甲醇钠存在下缩合成4,6-二羟基-2-嘧啶硫酸钠,再经过甲基化、氯化、甲氧基化等一系列反应得到4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶,尽管步骤较多,但是反应条件温和,原料价廉易得,具有工业化应用前景。   上面介绍了部分农药及其中间体的合成,这些农药具有一些共同特点,就是国外公司开发,且在中国取得专利授权,同时这些品种都在中国已经或曾经登记过,同时专利已经到期或即将到期。专利一旦到期可以进行仿制,同时由于在国内取得登记或者临时登记,具有一定推广应用基础,产品开发生产后比较容易被市场所接受,可以大大缩短进入市场的时间。而这些农药开发的关键在于重要中间体的开发与研究,因此国内相关科研机构和农药生产企业,应积极跟踪国外专利农药法律保护状态,加强中间体开发研究,期待改进和完善中间体合成工艺,降低中间体生产成本,为生产这些高效低毒具有良好市场前景的农药打下坚实基础。
  • [资讯] 苯酚氯代衍生物的合成与应用(一)
    苯酚别名石炭酸,纯品为白色结晶,由于合杂质或露置于空气中及光线的作用,即变为淡红色甚至红色。作为基础有机化工原料,苯酚在塑料工业、医药工业、农药工业、染料工业中具有广泛的应用。苯酚经氯气直接氯化或经其他化学工艺可制得对氯苯酚、邻氯苯酚、2,4一二氯苯酚、2,6一二氯苯酚、2,4,6一三氯苯酚、五氯苯酚等几种苯酚的氯代衍生产品。笔者在参考有关文献资料的基础上,结合自己的工作经验,综述了苯酚的氯代衍生物的生产工艺进展概况及应用实例,以供同行参考。 1.对氯苯酚 纯品为白色晶体,工业品为黄色或粉红色晶体,有不愉快的刺激气味,易燃。可溶于苯、乙醇、乙醇和水。密度1.306,熔点42-43℃,沸点217℃,折射率(4℃)1.5579,闪点250F。 (1)对氯苯酚的生产方法 a氯化硫酰法 苯酚与氯化硫酰在铁催化剂存在下反应即生成对氯苯酚,同时有25%~30%的副产邻氯苯酚生成,经减压蒸馏得成品。 将苯酚加热熔化后,降温至40℃,慢慢加入氯化硫酰,约需40-45分钟加完,搅拌斗小时,升温至43—47℃,继续保温4小时,反应完毕后冷至室温,依次用水、10%碳酸钠溶液、水洗涤,减压蒸馏收集110-115℃(20mmHg)馏分,得对氯苯酚。 此法同时有25%~30%的副产邻氯苯酚生成。 每吨对氯苯酚消耗苯酚约1000公斤,氯化硫酰约2000公斤。 b对氨基苯酚法 由对氨基苯酚经重氮化、置换而得。 在反应锅中加水、对氨基苯酚和盐酸,搅拌冷却至 10℃以下,滴加NaNO2溶液至反应终点,反应温度不超过15℃。将此重氮液加至氯化亚铜盐酸溶液中,慢慢升温至105—108℃回流1小时,冷至室温静置,分取油层。减压蒸馏,收集130-140℃(10-20mmHg)馏分,得对氯苯酚。 c对氯苯胺法 由对氯苯胺经重氨化、水解而得。 在反应锅内加入水和对氯苯胺,搅拌下加入硫酸,升温至90℃搅拌半小时,再冷至25℃以下,滴加NaNO2溶液至反应终点,升温回流2小时,冷却分层,分取油层,减压蒸馏,收集130-140℃(10-20mmHg)馏分,得对氯苯酚。 d苯酚直接氯化法 苯酚通氯氯化,减压蒸馏制得。 将苯酚加热熔化后,降温至45℃,开始通氯,按照由慢到快,最后逐渐减慢的速度,在2.5—3小时通氯完毕,吹除脱酸,减压蒸馏,收集 85-132℃(15mmHg)馏分,得对氯苯酚,同时副产邻氯苯酚和2,4一二氯苯酚。在整个反应过程中,由于酚羟基对位效应大于邻位效应,因此氯原子在对位上取代氢原子的机率大,而生成的对氯苯酚在整个产物组成中占比例大,这正是我们所需要的。在混合氯代酚中,其组成为对氯苯酚50%以上,邻氯苯酚在30%左右,2,4—二氯苯酚在8%左右。 e苯酚氯化铜法 陕西省石油化工研究设计院刘江、蔡耀宗针对传统的氯化硫酸氯化法和熔融苯酚氯气直接氯化法存在的问题,研究了一种新的合成方法,即苯酚氯化铜法。采用氯化铜法,对位平均收率达70%以上,对邻比在10:1以上;对氯苯酚纯度可达99.8%以上;氯化铜可反复使用;反应条件易于控制,苯酚利用率高,易于工业化,成本低于氯化硫酸法和氯气氯化法。 (2)对氯苯酚的开发情况 我国的对氯苯酚生产始于80年代中期,在1985年之前我国的对氯苯酚一直依靠进口来解决。为满足国内粉锈宁行业对对氯苯酚的需求,国内南京化工学院、华东化工学院、山东化工研究所开始了对氯苯酚合成工艺的研究,并在江苏建湖有机化工厂、青岛胶南化工厂、上海中利化工厂分别建设了生产装置,到1990年国内对氯苯酚的总生产能力500吨/年,实际产量386吨,主要用于生产农药粉锈宁,少量用于生产氯唑杀宗。1990年代初期,由于我国粉锈宁工业的快速发展,促进了我国对氯苯酚生产业的快速发展,原有生产厂家纷纷进行扩产改造,在江苏金坛、盐城等地又新建了几套生产装置,到1994年底,我国对氯苯酚生产能力达到1800吨/年。 90年代中期,由于粉锈宁市场的萎缩,给国内粉锈宁生产业带来了很大的冲击,也导致了国内对氯苯酚生产业的大滑坡,再加上环保等因素,建湖有机化工厂、青岛胶南化工厂和上海中利化工厂等先后关停了生产装置。但是从1994年开始,国内1,4一二羟基蒽醌生产开始使用对氯苯酚,到1997年国内对氯苯酚的主要消耗领域已经从农药粉锈宁转为生产1,4一二羟基蒽醌。由于l,4一二羟基蒽醌产业对原料对氯苯酚的大量需求,1996年始,国内盐城华派化工有限公司、溧阳福利有机化工厂、徐州建港化工厂、常州金坛华东化工研究所等单位先后筹建了生产装置,到2000年我国对氯苯酚生产能力达到18000吨/年。国内3000吨/年以上的生产装置有:盐城华派化工有限公司、溧阳福利有机化工厂、姜堰市虹艳染料厂、湖北楚源化工有限公司等。 预计到2005年我国对氯苯酚生产能力达到20000吨/年,产量将维持在12000吨/年左右。 (3)对氯苯酚的应用 对氯苯酚为医药、染料的中间体,在医药上用作医药中间体,用来生产治疗冠心病的药物安妥明和脑兴奋药氯脂醒,作为农药中间体用于合成杀螨剂、杀鼠剂、除草剂和防霉剂、防落叶素,还可用作乙醇的变色剂和精炼矿物油的选择性溶剂。对氯苯酚的下游产品主要有: a 粉锈宁(三唑酮) 化学名称:1一(4一氯苯氧基)一3,3一二甲基一1一(1H—1,2,4一三氨基一1-基)一丁酮。 产品为无色固体,熔点82.3℃,室温下蒸气压忽略不计。 合成方法:对氯苯酚与氢氧化钠成盐后和α-溴代频哪酮反应生成α一对氯苯氧基频哪酮,然后与溴反应生成一对氯苯氧基一α-溴代频哪酮,最后与1,2,4一三氮唑反应生成粉锈宁。 用途:本品是Bayer AG公司开发的,是一种内吸性杀菌剂,能防治蔬菜、谷物、咖啡、苹果、梨、柑桔、葡萄和花卉等的白粉病和锈病,还能防治白菜白粉病。 b 三唑醇 化学名称:(1RS,2RS;1RS,2SR)-1一(4一氯苯氧基)一3,3一二甲基一1-(1H—1,2,4一三氮基一1-基)丁一2一醇 纯品为无色结晶,熔点138.2℃。 合成方法:对氯苯酚与氢氧化钠成盐后和α-溴代甲基异丁基酮的缩合产物经溴代后与1,2,4一三氮唑的结合产物用硼氢化钠还原而得。 用途:三唑醇是日本住友化学公司开发的,属唑类杀菌剂,是一种低毒、广谱的内吸性杀菌剂,兼有保护和治疗作用。可以防治大麦黑穗病和白粉病。 c 味菌酮 化学名称:1一(4一氯苯氧基一1一(咪唑一1一基)3,3一二甲基丁酮 纯品为无色结晶,熔点95.5℃,50℃蒸气压为7.5×10的-6次方mmHg,20℃时在水中溶解度为5.5mg。 合成方法:对氯苯酚与氢氧化钠成盐后和一氯代甲基异丙基酮反应产物与1,2,4一三氮唑的缩合而得。 用途:味菌酮是拜耳公司1977年提出的产品,对曲霉、青霉、假丝酵母、拟青霉是有效的杀菌剂,也可以用于家用建筑材料、器皿和书籍。 d 恶醚唑 化学名称:顺,反一3一氯一4—[4一甲基一2一(1H—l,2,4一三唑一1-基甲基O-1,3—二恶戊烷一2一基)苯基一4一氯苯基醚(顺反比例约为45:55) 纯品为无色结晶,熔点95.5℃,50℃蒸气压为7.5×10的-6次方mmHg,20℃时在水中溶解度为5.5mg。 合成方法:对氯苯酚合成4一(4一氯苯氧基)一2一氯代苯基一α-溴甲基酮,后者与1,2一丙二醇反应,生成的缩酮与1,2,4一三氮唑的缩合而得。 用途:恶醚唑是由法国Ciba—Geigy AG公司开发的,属唑类杀菌剂,具有内吸性,是当醇脱甲基化抑制剂,杀菌谱广,叶面处理和种子处理可提高作物的产量和保证品质。对子囊菌纲、担子菌纲和包括链格孢属、壳点霉属、尾孢霉属等病原菌具有持久的保护和治疗活性。 e 双氯酚 化学名称:5,5’一二氯一2,2’一二羟基苯甲烷 产品为白色无味固体,熔点177—178℃,室温下下蒸气压忽略不计。工业品为浅褐色粉末,具有轻微的苯酚味,熔点不低于164℃。 合成方法:由对氯苯酚与甲醛反应而得。 缩合反应在溶剂甲醇(或乙醇)中进行,以硫酸为催化剂,反应温度控制在一5℃以下。 以氧化锌为催化剂的工艺过程为:用盐酸将对氯苯酚调至酸性,在搅拌下滴加 30%甲醛,升温至100℃,保温30分钟。然后加入氧化锌,控制反应温度140℃,2小时后蒸馏除水,并减压蒸馏除去来反应的对氯苯酚。残留物用氢氧化钠溶解后,过滤。往滤波中滴加盐酸,使粗产品沉淀析出,用苯或乙醇重结晶,得成品。收率按纯品计为96%。还可用分子筛作催化剂,对氯苯酚与甲醛的缩合反应在110℃进行。 用途:双氯酚是一种广谱性杀菌剂,用于皮革防霉,效果显著,能够有效的抑制霉菌生长,也可以用于涂料防霉剂、船舶水下涂层灭藻剂。 f 杀螨醚 化学名称:双(4一氯苯氧基)甲烷 原药为无色固体,熔点67—68℃,不溶于水和链烃,微溶于醇,溶于丙酮、四氯化碳和乙醚。 合成方法:由对氯苯酚与二氯甲烷缩合而得。 用途:本品能杀螨卵,触杀螨成虫、幼虫能力特别强,有速效性和持效性。 g 分螨酯 化学名称:4一氯苯基苯磺酸酯,纯品为无色结晶,熔点61—62℃,含量为99%一100%,工业品熔点56~59℃,密度1.33,不溶于水,溶于芳香烃和极性溶剂。 合成方法:由对氯苯酚与苯磺酸氯缩合而得 用途:分螨酯用于防治苹果、梨、柑桔等果树红蜘蛛。H杀螨酯` 化学名称:4一氯苯基一4一氯苯磺酸酯。 纯品为白色固体,熔点86.5℃,工业品熔点80℃,蒸气压低,不溶于水,溶于芳香烃和极性溶剂。 合成方法:由对氯苯酚与对氯苯磺酰氯缩合而得。` 用途:杀螨酯是由E.E.Kenaga报道,DowChemical Co.公司开发的。对许多食植物的螨卵有高效,有显著的残留杀卵活性,一般无药害,适应于春季使用。 h毒鼠磷 化学名称:O,O一双(4一氯苯基)一N一亚氨基乙酸基硫基磷酰胺酯,本品为白色结晶粉末。 合成方法:由对氯苯酚合成双(4一氯苯氧基)硫基磷酸,后者与N一亚氨基乙胺结合而得。 用途:本品是Bayer AG公司开发的,为杀鼠剂,此外可以防贮粮害虫。 i 对氯苯氧异丁酸 从水或甲醇中析出的结晶,熔点118—119℃。 合成方法:由对氯苯酚经缩合制得。 将对氯苯酚和丙酮加入反应锅,搅拌下加入氢氧化钠,在20℃左右滴加氯仿,反应温度控制在25—30℃,此时反应激烈,当反应缓和后加热加3小时。蒸馏回收丙酮,加水,加热至70℃使溶解,加入盐酸至pH值为2—3,冷却析出结晶,冷至10℃以下,甩滤,用水洗涤至无油状物,干燥得成品。收率约为80%。 用途:植物生长调节剂和医药中间体。`K对氯苯乙醚 纯品为无色油状液体,沸点212—214℃,密度1.1254,不溶于水,溶于苯、乙醇、乙醚、乙酸等溶剂。 合成方法:由对氯苯酚成钾盐后与硫酸二乙醇反应而得。 将对氯苯酚溶解在氢氧化钾溶液中,加入硫酸二乙醇,强烈搅拌,使反应物充分混合,加热微沸回流20分钟。冷却后,反应物用乙醚提取,乙醚提取液加无水氯化钙干燥,过滤,蒸去乙醚,将剩余物蒸馏,收集210—214℃馏分即得成品,产率为85%。 j氯贝丁酯 别名:安妥明、心血安、降脂乙醇。` 本品为无色或黄色油状液体,略有异臭及异味。` 合成方法:由对氯苯酚与CH3COCH3和CHCl3在碱性条件下缩合得到对氯苯氧异丁酸钠,后者酸化后与乙醇酯化得到安妥明。 用途:氯贝丁酯为降血酯药,能抑制胆固醇和甘油三酷的合成,增加胆固醇的排泄,降低血中VLDL的含量,本品降甘油三酯作用较降胆醇作用明显。可以防止血栓的形成,减少心肌梗死的发病率,用于高血脂症及动脉硬化症等。 k 对氯苯氧乙酸 别名:促生灵、番茄通,白色结晶,熔点157—159℃。溶于乙醇、丙酮和苯中,微溶于水,有清香味。 合成方法:由对氯苯酚与氯乙酸缩合制得。 用途:本产品是植物生长调节剂,也作为医药中间体。`N 1,4-二羟基蒽醌 从乙酸、乙醚中析出的为橙黄色,从醇、苯、甲苯中析出的本品为深红色针状结晶,熔点200-202℃,微溶于水,溶于浓硫酸、氢氧化钠、氯苯、甲苯等有机溶剂。` 合成方法:由对氯苯酚与苯酐缩合而得。` 用途:该产品是染料重要的中间体,主要用于合成分散蓝SR、分散蓝B、分散蓝RB、还原灰BG和还原棕BR等,也用于生产染料中间体1,4一二氨基蒽醌。O 4-羟基二苯醚` 别名:4一苯氧基苯酚 合成方法:对氯苯酚与苯酚缩合而得。 用途:本品可用于合成卫生农药蚊蝇醚。蚊蝇醚是一种新型昆虫生长调节剂,能抑制幼虫羽化。 L 氯酯醒 化学名称:对氯苯氧乙酸二甲胺基乙醇` 别名:遗尿丁 合成方法:对氯苯酚与氯乙酸钠缩合得到对氯苯氧乙酸,后者与二甲氨基乙醇酯化反应而得。` 用途:氯酯醒为中枢神经兴奋药物,主要作用于大脑皮质,促进脑细胞氧化还原,增加糖的作用,能够调节神经细胞代谢,促进抑制状态的神经系统兴奋,是一种有效的刺激精神、抑制疲倦的药物。适用于意识障碍、颅脑外伤性昏迷、新生儿缺氧症、儿童遗尿症、酒精中毒、老年性精神障碍等的治疗。 m 5-氯-2-羟基苯胺 别名:对氯邻氨基苯酚,白色片状结晶,熔点140—141℃,易溶于热水,溶于酒精、乙醚、稀酸和稀碱溶液中。 合成方法:由对氯苯酚经过硝化、还原而得。 用途:该产品是染料和医药中间体,在染料工业上主要用于生产酸性媒介RH,酸性络合紫5RN及活性染料。在医药工业上用于合成氯唑杀宗。 (4)我国对氯苯酚及其下游产品市场情况 我国对氯苯酚生产是为农药和染料中间体工业配套而发展起来的,在1985年之前我国的对氯苯酚一直依靠进口来解决,主要用于生产农药粉锈宁和医药氯华杀宗及其中间体邻氨基对氯苯酚等。为满足国内粉锈宁行业对对氯苯酚的需求,国内纷纷上马,到1994年底,我国对氯苯酚生产能力达到1800吨/年。但对氯苯酚的销售价格降到了18000元/吨。由于当时国内生产技术的落后,使相当一部分生产企业成本较高,生产无利可图,再加上环保等因素,建湖有机化工厂、青岛胶南化工厂和上海中利化工厂等先后关停了生产装置。但是从1994年开始,国内1,4一二羟基蒽醌生产开始使用对氯苯酚,到1997年国内对氯苯酚的主要消耗领域已经从农药粉锈宁转为生产1,4一二羟基蒽醌。由于1,4—二羟基蒽醌生产业对原料对氯苯酚的大量需求,1996年始,国内盐城华派化工有限公司、溧阳福利有机化工厂、徐州建港化工厂、姜堰市虹艳染料化工厂、湖北楚源化工有限公司、常州金坛华东化工研究所等单位先后筹建了生产装置,到2000年我国对氯苯酚生产能力达到18000吨/年,2000年共生产对氯苯酚11600吨,其中出口2400吨,国内进口 200吨。国内市场共消耗9400吨,其中6500吨左右用在染料中间体生产业,主要用于生产1,4一二羟基蒽醌;其中2400吨用在农药行业,主要用于生产农药粉锈宁和对氯苯氧乙酸、三唑醇等;用在医药及其中间体行业对氯苯酚的市场用量在350吨左右,主要用于生产氯唑杀宗及其中间体等,其他行业用量在150吨左右。2000年开始到现在,我国对氯苯酚的市场价格一直维持在16000—18000元/吨左右。` 预计到2005年我国对氯苯酚产量将维持在15000吨/年左右,伴随着国外对环保要求的日益严格,将给我国生产企业带来巨大的商机,出口量可望达到4500吨;国内主要的应用领域将更加向1,4一二羟基蒽醌倾斜,使用量将达到8000吨以上;农药行业用量将萎缩到2000吨以下。`2.4邻氯苯酚 无色至黄褐色液体。熔点9℃,沸点174.9℃,相对密度1.2634(20/4℃),折射率1.5524,闪点63℃。易溶于醇、醚、氯仿、甘油和苯,微溶于水,能与水蒸汽一同挥发。 (1)邻氯苯酚的生产方法 ①苯酚钠氯化酸析法 由苯酚钠经氯化、酸折制得。 搅拌苯酚钠、水及冰的混合物,于20℃以下慢慢加入NaClO溶液,控制温度在20℃以下。氯化完毕后,室温放置过夜,搅拌下加浓盐酸酸析到pH为2,水洗1次,再用5%Na2CO3液洗至pH值为4-5,冷却后,分出油层,进行常压分馏,再经减压蒸馏而得。 ②传统苯酚氯化法 苯酚在溶剂苯中通氯氯化蒸馏而得。 在搅拌下,将熔融的苯酚加入苯中,在26℃士2℃下通入氯气,至氯化液密度达0.954(23-25℃)为止。排除氯化氢后将苯蒸出回收,蒸至125℃(160mmHg),冷却至60℃,减压分馏,收集75℃(20—25mmHg)馏分得邻氯苯酚。 氯化反应同时也生成对氯苯酚及2,4一二氯苯酚,在减压分馏时作为高沸物收集,经分离可作为副产物。邻氯苯酚(95%以上)收率近50%,对氯苯酚(95%以上)收率约为25.5%。 ③苯酚催化氯化法 以苯酚为原料,在溶剂四氯乙烯中,在特定催化剂条件下,进行选择性氯化,经精馏提纯制得。 搅拌下,将熔融的苯酚加入四氯乙烯中,然后加入催化剂,充分搅拌20分钟,同时升温至110土5℃,在该温度下通氯反应。反应完毕后,脱去氯化氢,升温将溶剂蒸出,经减压蒸馏而得邻氯苯酚。` 天津大学化学工程研究所冯天杨研制成功了苯酚催化氯化合成邻氯苯酚的工艺,青岛胶南化工厂研究所也进行了试制,苯酚转化率达75%,已应用于工业化生产。 (2)国内邻氯苯酚生产、开发和市场情况 我国的邻氯苯酚主要是生产其他氯代苯酚特别是对氯苯酚的副产物,80年代中期开始我国陆续建设了一些对氯苯酚生产装置,同时副产邻氯苯酚,一般每生产l吨对氯苯酚能够副产邻氯苯酚0.25-0.40吨。1990年国内邻氯苯酚销售价格6800元/吨;在1990年之前,大部分对氯苯酚生产企业都只是将邻氯苯酚作为副产物提纯到95%左右销售,还有一部分企业使用邻氯苯酚转化生产2,4—二氯苯酚,国内部分企业邻氯苯酚苦于没有市场而堆积如山,成为制约对氯苯酚生产发展的重要因素,邻氯苯酚市场最低价曾经达到4800元/吨。到1991年,国内农药丙溴磷开发成功,给我国邻氯苯酚开拓了新的应用领域,邻氯苯酚价格开始回升,达到9000—12000元/吨,据不完全统计1991年我国共生产邻氯苯酚(不含企业自己转化为2,4一二氯苯酚的量)450吨左右,其中370吨用于生产农药丙溴磷和其中间体邻氯对溴苯酚,1992年这部分邻氯苯酚的需求量略有增长。 1994年,国内开发成功了使用邻氯苯酚为原料合成2,6—二氯苯酚进而合成双氯灭痛新工艺,由于此路线合成中没有残留的澳,在国际市场上很受欢迎,导致了我国2,6一二氯苯酚生产业的快速发展,我国邻氯苯酚市场价格也飞速上涨,从1994年1月12000元/吨到1995年1月达到历史最高价格25000元/吨。 由于邻氯苯酚价格的飞速增长,国内掀起了邻氯苯酚和2,6一二氯苯酚合成工艺技术研究的热潮,1994年8月青岛胶南化工厂开发了苯酚催化氯化合成邻氯苯酚新工艺,使邻氯苯酚合成成本大幅度降低;再加上2,6一二氯苯酚合成新工艺的开发成功也制约了邻氯苯酚价格的继续上涨,从1995年开始价格有所回落,此后一路下滑。 造成近几年价格回落的因素除上面提到的邻氯苯酚和2,6一二氯苯酚合成新技术的开发外,主要有以下几点: ①亚洲金融危机的影响导致了国内双氟灭痛出口量的大幅度降低。 ②印度医药合成业的政策优惠导致中间休2,6一二氯苯酚和双氯灭痛合成成本远远低于中国的企业,给我国医药及其中间体行业带来很大的冲击,使我国逐渐失去了原有的市场。 据不完全统计,我国2000年共生产邻氯苯酚1980吨(不合企业自己转化为2,4一二氯苯酚的量),销售和自用干生产2,6一二氯苯酚消耗1300吨左右,丙溴磷行业用量280吨左右,其他行业用量在170吨左右,尚有250吨左右的库存积压。2001年我国的邻氯苯酚生产和消耗业仍然没有大的改观,生产和消耗量与2000年基本持平。预计2005年我国邻氯苯酚生产能力达到 3000吨/年,产量可望突破2000吨,主要来源以苯酚氯化生产其他氯代酚的副产物为主,大部分用于生产2,6一二氯苯酚。 (3)邻氯苯酚的应用 邻氯苯酚可用来生产氨基甲酸酯类杀虫剂害扑威的中间体氯甲酸邻氯苯酯和医药中间体邻苯二酚,以及酸碱指示剂氯酚红等,主要下游产品有: ①氯甲酸邻氯苯酯 合成方法:邻氯苯酚经光气化得氯甲酸邻氯苯酯。 将汽油冷却到一5℃加入液态光气,然后投入邻氯苯酚,继续降温至一20℃以下,调整滴加速度,控制反应温度。至PH为8-9时,反应结束。收率约为94%。 用途:农药中间体和其他精细化工中间体。 ②邻苯二酚(儿茶酚) 本品为白色针状或片状结晶,熔点104—105℃,沸点240-245℃,密度1.344,可溶于水、苯、乙醇、乙醚、氯仿等溶剂。 合成方法:以邻氯苯酚为原料,经水解,酯化而得。 先用油浴将铜反应管加热到230~240℃,将配制好的硫酸铜、氢氧化钠及邻氯苯酚混合水溶液打入反应管,保持稳定的流速,使物料在反应管停留约50—60分钟,反应温度为180-190℃。将连续流出的反应液加到备有盐酸的中和铝中;并及时补加盐酸。用盐酸或碳酸氢钠调节pH值至3—3.5,加活性炭脱色,过滤。滤液用乙酸异丙酯逆流提取。提取液先用常压,后用减压蒸馏,回收乙酸异丙酯后,即得邻苯二酚。 用途:本品在医药工业上用于制造黄连素、异丙肾上腺素。香料工业上用于合成香草醛、乙基香草醛、胡椒醛等,还可以用于生产染料等。 市场情况:据专家预测,2002年我国邻苯二酚在农药、医药、染料、电镀材料、照相显影剂等方面的总需求量约为9000吨。而目前,我国邻苯二酚生产装置全部开足马力,也只有3500吨/年的产量,远不能满足需要。我国苯酚羟基化制备邻苯二酚工艺已经开发成熟,工业化生产也已实现,开发条件已经成熟,加上原料双氧水和苯酚充足,因而可以大力发展。 我国是农业大国,农药正处于更新换代时期,高毒性有机磷杀虫剂将逐步淘汰,呋喃丹等一批低毒高效的氨基甲酸酯类品种将不断得到发展,因此,作为生产呋喃丹中间体的呋喃酚的市场需求量将进一步增加。预计2002年我国呋喃酚的生产能力将达到3000吨,届时需消耗邻苯二酚约5000吨。 残杀威是非内吸性杀虫剂,具有熏蒸作用,药效与敌敌畏相近,但毒性极低,是世界卫生组织推荐的家庭害虫和仓储害虫防治药剂中优良品种之一,具有很好的发展前景。预计2002年我国残杀威生产能力将达到1000吨,需消耗邻苯二酚约650吨。 对叔丁基邻苯二酚广泛用作聚苯乙烯、聚丁二烯的阻聚剂,其它聚合物、油剂等的抗氧剂以及有机化合物的光稳定剂等。我国仅少量厂家生产,产量约为100吨/年,目前消耗邻苯二酚的量较少。制约其发展的主要原因是以前原料邻苯二酚的量少价格高,随着邻苯二酚的国产化,该产品将来一定会有较好发展。 我国是世界上主要的香兰素生产和出口国,目前总生产能力约1万吨/年,年出口近2500吨。许多工厂采用邻硝基氯苯为原料,工艺步骤长,收率低。随着科学技术的进步,香兰素生产将逐步采用新邻苯二酚工艺。目前,上海新华香料厂及吉化公司助剂厂已采用该法生产,年消耗邻苯二酚约1000吨。今后,邻苯二酚法合成香兰素还将有较大的发展空间。 胡椒醛是传统产品,90年代初期我国产量约500吨。由于受国内外应用市场波动的影响,产量呈下降趋势,近年来主要供出口,年产量约300吨,消耗邻苯二酚约100吨。预计近期内生产胡椒醛所消耗的邻苯二酚的量不会增长大大。 ③氯酚红 黄棕色粉末,熔点261—262℃,微溶于水,溶于乙醇和稀碱液,不溶于醚和苯。 合成方法:将邻磺基苯甲酸酐与邻氯苯酚在130℃下加热得粗品,再用冰醋酸重结晶而得。 用途:该产品主要用做酸碱指示剂。 ④丙溴磷 化学名称:O—4-溴一2一氯苯基一O一乙基一S一丙基硫基磷酸酯。 纯品为淡黄色液体,沸点110℃(0.001mmHg)。不溶于水,易溶于乙醇等有机溶剂,20℃时蒸汽压为1.3mPa,20℃时密度为1.45g/cm3。 合成方法:由邻氯苯酚经过溴代得到邻氯对溴苯酚,后者与O一乙基一S一两基硫磷酰氯在敷酸剂的作用下反应而得。 用途:丙溴磷为非内吸广谱杀虫剂,有触杀和胃毒作用,能防治棉花和蔬菜地的有害昆虫和螨类。 ⑤害扑威 化学名称:2一氯苯基一N一甲基氨基甲酸酯 纯品为白色结晶,熔点90-91℃,溶于丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂,有轻微的苯酚味。 合成方法油邻氯苯酚与CH3NCO反应而得。 用途:害扑威具有速效作用,对稻叶蝉、稻飞虱等有效,残效期短,降温不影响效果。 (待续)
  • [资讯] 氯甲苯合成技术进展与下游产品链建设(中)
    三、氯甲苯产品链的建设 20世纪90年代中期国内氯甲苯开始真正发展,合成工艺不断成熟,能够生产出高纯度的产品,促进了下游产品的开发与应用,而下游产品的快速发展,尤其大量出口,又刺激和推动了氯甲苯的能力的提高与合成技术的进步。在前几年国内氯甲苯生产规模较小,国内市场需求旺盛,大多数企业依靠单纯销售氯甲苯是可以生存,但是随着国内氯甲苯规模越来越大,借鉴国内其他有机氯中间体发展的经验来看,希望寄托在单纯出售和生产少数下游产品参与竞争的话,装置是没有持续发展的潜力的,在未来日趋竞争的市场将会处于非常被动的局面,因此现有的氯甲苯装置和计划建设的规模化氯甲苯装置,要在依托科技进步,不断提升和完善合成技术外,扩大生产规模,依托规模化氯甲苯装置,开发好下游产品,形成以氯甲苯为基础的精细化工产品树,向装置的优异品质、合理配套和下游产品的高附加值要效益,只有这样才能在未来竞争更加激烈的市场中获得先机,着着领先。因此合理规划和选择产品链已经成为目前氯甲苯企业重点考虑的问题,以下简要介绍3条比较具有开发前景的产品链。 1.以对、邻氯甲苯为原料衍生出系列芳香醛或酸,再进一步合成多种医药、农药和染料 许多卤代芳香醛和酸是由对、邻氯甲苯为原料经过光催化、氯化、氧化或水解得到,这些芳香醛或酸进而合成医药、农药和染料,而且上述芳香醛与酸每年大量出口,市场处于成长期,非常具有发展前景。 对、邻氯甲苯—对氯苯甲醛—系列农药、医药和染料 —对氯苯甲酸—系列精细化工中间体—医药、农药和染料等 —邻氯苯甲醛—系列农药和医药 —邻氯苯甲酸—系列精细化工中间体—系列医药和染料 对氯苯甲醛,主要有对氯甲苯氯化水解法、对氯甲苯直接氧化法、对氯甲苯氧化还原法和间接电化学氢化法、对硝基甲苯氧化还原法。其中对氯甲苯氯化水解法是国内最常用的方法,比较有发展前景的合成技术是对氯甲苯直接氧化法。主要生产厂家有浙江兰溪农药厂、湖北洪湖化肥厂、上海试剂一厂、江苏丹阳化工厂、江苏太仓长江化工厂、东北第六制药厂、江苏泰州化工研究所助剂厂等,总生产能力约为5000t/a。对氯苯甲醛在医药工业中,用于合成氨苯氨酪酸和抗镇静药物芬那露;在农药工业中,用于合成除草剂麦敌散、杀虫剂溴虫腈、植物生产调节剂多效唑和烯效唑等;在染料工业中,用于合成羊毛、丝绸和染色用的皮革酸性蓝7BF、酸性艳蓝6B等,上述染料主要用于、蚕丝、纸张的染色;还可用作纺织助剂、化学试剂和感光材料的中间体;另外对氯苯甲醛可以直接氟化得到对氟苯甲醛、对氟苯甲酸及对氟苯甲酰氯等重要含氟精细化工中间体。近年来对氯苯甲醛生产能力增加较快,2000年国内仅为1000t/a,目前已经达到5000t/a,而且尚有部分企业计划建设新装置,国内对氯苯甲醛市场过分依赖出口,下游产品开发薄弱,在提升合成工艺的同时要重点加强下游产品的开发力度。 对氯苯甲酸,有两条合成路线,一是对氯甲苯经高猛酸钾氧化,用盐酸酸析而得;二是以环烷酸钴为催化剂,空气液相氧化对氯甲苯法。该品主要用于合成非甾族消炎镇痛药物,另外可以合成多种农药和染料中间体,如3-硝基-4-氯苯甲酸、3-氨基-4-氯苯甲酸、对氯苯甲酰氯等;还可以用作分析试剂等。目前主要生产厂家有石家庄制药厂、北京北化精细化工公司等。 邻氯苯甲醛,其工业化主要合成路线是由邻氯甲苯光催化氯化、水解得到。目前主要生产厂家有浙江兰溪化工总厂、杭州农药厂、连云港锦屏化工厂、武汉有机实业有限公司、江苏泰州化工厂等近20家企业生产。2002年我国邻氯苯甲醛产量约7000t,其中出口量约2000t。邻氯苯甲醛在农药工业中主要用于制备杀螨剂螨死净;在染料工业中用于邻磺基苯甲醛钠盐系列产品生产;邻氯苯甲醛经肟化制备邻氯苯甲肟,再进一步氯化可得邻氯苯甲肟氯,都是重要的药物中间体,在医药行业邻氯苯甲醛还可以合成氯苯唑青霉素钠等。随着其下游产品的不断开发,邻氯苯甲醛的国外、国内市场前景广阔,但是由于国内近年来建设速度太快,已经呈现供过于求的局面,因此骨干企业增加装置规模,加大下游产品开发,以规模效益参与市场竞争成为非常重要的手段。 邻氯苯甲酸,邻氯甲苯氯化成邻氯三氯甲苯,然后水解得到;还有采用过锰酸钾或空气直接氧化制备。邻氯苯甲酸在医药工业用于合成解热镇痛消炎药物氟芬那酸、氟灭酸铝、甲芬那酸、依托芬那酯,抗精神病药物氯普噻吨、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、氯恶唑仑,及药物中间体间氯二苯胺、邻氯二苯甲酮等;染料工业主要用于合成三苯甲烷类染料;在农药工业中用于合成高效杀虫剂和多种农药中间体如巯基苯甲酸、磺酸基苯甲酸、邻氯苯甲酰氯等。目前主要生产厂家有长沙有机化工厂、本溪有机化学厂、苏州助剂厂等近10家企业。邻氯苯甲酸目前国内产量不大,普遍企业规模较小,具有很好的发展潜力。 在这条产品链上还有许多产品非常具有开发潜力,尽管这些产品目前市场需求较小,但是市场多处于成长期,值得氯甲苯企业的重视。主要产品有: 对氯氯苄,由对氯甲苯为原料,有两条合成路线,一是邻氯甲苯高温氯化法,二是对氯甲苯光氯化法。另外还有以氯化苄或氯化苯为原料的合成路线。该品可以合成多种精细化工中间体,如对氯苯甲醇、对氯苯乙腈、2-(对氯苯甲基)吡啶、4-氯二苯甲烷、4-氯二苯溴甲烷等;在农药中用于合成杀螨剂氯杀、菊酯类杀虫剂;医药中用于合成抗过敏药物安其敏、盐酸氯苯丁嗪等。目前国内主要生产厂家有武汉有机实业股份有限公司、上海第十四制药厂等。 邻氯氯苄,由邻氯甲苯氯化而得,是合成邻氯苄胺、邻氯氰苄、邻氯苯甲醇、苄醇及邻氯苯乙腈的原料,用于生产感冒通、抑酶宁等药物,国内有10余家企业在生产。在国外,对氯氯苄、对氟氯苄、邻氯氯苄、3,4-二氯氯苄、2,4-二氯氯苄等可以在一套装置上生产,国外建有该系列产品的柔性生产线,国内江苏石油化工学院也在研究开发之中。 对氯苯乙酸,以对氯甲苯为原料,经过对氯氯苄、对氯苯乙腈得到,是一种新型医药中间体,目前国内主要生产企业是高邮康乐精细化工厂、江苏金坛金丰化工有限公司等。 邻氯苯乙酸,以邻氯甲苯为起始原料,经过邻氯苄基氯、邻氯苯乙腈制得,该品主要用于合成高效消炎药物双氯灭痛的中间体,国内主要生产企业有,泰兴市德源精细化工厂、江苏省金坛市东风化工厂、高邮康乐精细化工厂等近10家企业生产。 对氯苯甲腈,以对氯甲苯为原料,空气气相氨氧化催化制备,该品应用于合成染料、农药、医药等领域;用对氯苯甲腈合成的吡咯并吡咯酮(DPP)是一种耐热性能优秀的高档汽车涂料,国内主要生产企业是江阴市苏利精细化工有限公司。 邻氯苯甲腈,以空气气相氨氧化催化邻氯甲苯制邻氯苯甲腈,国内开发的是OCN-98型细颗粒催化剂和自由湍流流化床反应器,该品经硝化、氨解可生成分散染料中间体2-氰基-4-硝基苯胺;还可制成抗疟疾药物硝喹,国内仅有江阴市苏利精细化工有限公司有生产报道,年生产能力1000t/a。 对氯苯乙腈,以对氯甲苯为原料,在三氯化磷催化或紫外线照射下进行氯化得到对氯苄基氯,再与氰化钠反应得到对氯苯乙腈,该品主要用于生产农药杀虫剂氰戊菊酯、杀菌剂威百亩,抗组胺药氯苯那敏,动物药氯生太尔、乙胺嘧啶等。另外还可以合成多种精细化工中间体,国内生产企业有江苏省金坛市金冠化工厂、盐城市华业医药化工有限公司等少数企业。 邻氯苯乙腈,以邻氯氯苄为原料,与氰化钠反应得到,该品是一种新型的精细化工中间体,主要用于医药合成,国内极少数企业小规模生产,产品主要用于出口。 对氯苯甲酰氯,以对氯甲苯为原料,经过对氯苯甲酸然后与亚硫酰氯作用而成,该品主要用于合成医药消炎痛,另外少量用于合成染料。主要生产企业有金坛市兰陵化工有限公司、建湖新业化工厂、盐城市华业医药化工有限公司等数家企业,产量较少。 邻氯苯甲酰氯,以邻氯甲苯经过邻氯苯甲酸制备邻氯苯甲酰氯,该品在医药工业中用于合成全身麻醉药氯胺酮盐酸盐、非麻醉性镇咳药敌退咳;在农药中用于合成杀虫剂除虫脲;另外还可以合成部分染料和精细化工中间体4-氯二苯甲酮。国内主要生产企业有江阴农药厂、金坛市兰陵化工有限公司、建湖新业化工厂、盐城市华业医药化工有限公司等数家企业。 2.以对、邻氯甲苯为原料合成系列三氟甲基化产品,再进一步合成多种农药、医药和染料 三氟甲基化已经成为新型农药和医药的开发方向,尤其是在农药结构中引入三氟甲基化已经成为新型农药创制与研发的主要手段,因此含有三氟甲基化结构的中间体成为近年来国内外开发的热点,非常具有发展前景与潜力。 对、邻氯甲苯→系列三氟甲基中间体→多种重要的农药、医药和染料 以对、邻氯甲苯为原料合成的三氟甲基化的精细化工中间体主要品种有: 邻氯三氟甲基苯,以邻氯甲苯为原料,在催化剂存在下,经侧链光氯化,得到邻氯三氯甲苯,然后用氟化氢进行氟化得到产品,其中工业化中使用的催化剂主要有无氯化锑和三氯化磷。邻氯三氟甲基苯主要用于合成治疗精神病新型药物氟利多和系列农药,以前国内只有少数企业生产供自己制药用,如东北制药总厂、广州第八制药厂等,随着用途不断开发和出口前景较好,目前浙江莹光化工有限公司、浙江东阳化工二厂、山东天吴化工集团等7-8家企业生产,能力很小,主要根据外贸订单生产,产品主要出口。 对氯三氟甲基苯,主要由对氯甲苯为原料经光侧链氯化得到对氯三氯甲苯,后者直接氟化或催化氧化制备对氯三氟甲苯。该品用于合成除草剂氟乐灵、乙丁氟乐灵、氟酯肟草醚、氟碘氨草醚,杀虫剂氟幼脲和氟氨氰菊酯等;染料3GL色基、RD色基等;另外近年来还开发出部分医药产品。该品是目前国内外用途开发最多的含有三氟甲基的产品之一,国外有些企业装置规模高达2万-3万t/a,该品已经成为三氟甲基化中间体中的产量最大的品种,也是对氯甲苯下游产品中极具发展潜力品种。目前国内主要生产厂家有浙江东阳化工二厂、锦州宜港精细化工有限公司、阜新化工研究所等10余家企业。 2,4-二氯三氟甲基苯,主要是以对氯甲苯为原料,经核氯化、侧链光氯化、氟化得到产品;该品主要用于合成除草剂敌乐胺,广泛应用于棉花、大豆和其他园艺作物,是一种高效、低毒的旱田除草剂,还用于合成由日本石原公司开发的高效杀菌剂氟啶胺;此外2,4-二氯三氟甲基苯还用于医药和染料的合成。国内有部分科研机构进行研究开发,但是未见工业化报道,国外曾多次通过外贸向我国寻求该中间体,因此出口前景看好。 3,4-二氯三氟甲基苯,主要以对氯甲苯为原料,在催化剂作用下,经侧链光氯化、氟化、核氯化反应得到。该品主要用作合成二苯醚类含氟除草剂的中间体,用于合成乳氟禾草灵、氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、二氯氟草醚、乙氧氟草醚、氯氟草醚、三氟羧草醚、氟萘草酯、氟草醚酯、HC-252、SN106279等,另外还可以合成由罗纳-普朗克公司开发的吡唑类杀虫剂氟虫腈。作为重要的农药中间体,国内生产厂家较多,但是国内很少用于合成农药,主要供出口,主要生产厂家有锦州宜港精细化工有限公司、浙江东阳农药厂、阜新特种化学品股份有限公司等7-8家企业生产。 2-氯-5-溴三氟甲基苯,以邻氯甲苯为原料经过邻氯三氟甲基苯,用铁粉为催化剂,用过量溴素直接溴化,用亚硫酸钠中和过量溴之后,对产物进行水蒸汽蒸馏,除去水相;再对有机相进行减压蒸馏得到产品。该品主要用于合成治疗精神病新型药物氟利多,还可以合成部分除草剂和杀虫剂等。目前国内阜新特种化学品股份有限公司研究室建有小规模装置。 对三氟甲基苯胺,以对氯甲苯为原料,经过对氯三氟甲苯,采用CuCl、CuCl2、CuAc2和KF为催化剂,同氨气在高压下反应制备,反应温度为190℃、反应压力为9MPa,收率约为70%。对三氟甲基苯胺是重要新型杀虫剂氟虫腈(锐劲特)、氟幼脲和氟氨氰菊酯,杀菌剂氟啶胺,除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等的中间体;另外还可以合成医药氟米特。目前国内山东天吴化工集团和阜新特种化学品股份有限公司研究所建有小规模中试装置。 由于三氟甲基化中间体所合成多数是新型农药,而且这些农药很多都有专利保护,因此国内不能生产,因此产品大部分用于出口,一方面限制国内产量的增加,另一方面产品附加值不高,国内今后应加强三氟甲基化中间体的下游产品的开发,尤其是加快含有三氟甲基结构新型农药开发,尽快形成拥有自主产权的新型农药,并加大专利保护期即将到期的含有三氟甲基化农药的跟踪及开发与生产,提高这些中间体的附加值,保证上述产品可持续稳定的发展。
  • [资讯] 盐酸羟嗪合成的研究新进展
    盐酸羟嗪(Hydroxyzine dihydrochloride),商品名为安他乐,化学名2-[2-[4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]-乙醇二盐酸盐(CAS:219222023),分子式C21H27ClN2O2·2HCl,分子量447.83,外观为白色粉末状,熔点190-192℃,易溶于水,溶于乙醇,不溶于乙醚,无臭,味苦。盐酸羟嗪是第一代抗组胺药,毒性低,具有松驰横纹肌的作用、抗组胺作用和胆碱作用,可用于精神疾病的治疗或镇静,对由焦虑、紧张、激动而引起的情绪或精神障碍有一定疗效。盐酸羟嗪既可作药品,也可作为合成盐酸西替利嗪的原料。 1 合成路线 1.1 中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成 2-(2-氯乙氧基)乙醇是医药化工的重要中间体,如可作为合成精神类疾病药物喹硫平、安他乐的关键中间体。其合成有二甘醇单氯化法等多条路线。 1.1.1 二甘醇单氯化法 以二甘醇为原料,在酸性催化剂(如98%浓硫酸)存在下,于105-140℃通入干燥的HCl气体进行氯化,生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下: HOCH2CH2OCH2CH2OH→HCl/ClCH2CH2OCH2CH2OH 该工艺原料易得、操作简单,但单氯化反应不易控制,有一定的危险性,且选择性差、副产物多、产率很低(<30%),且高温氯化严重腐蚀设备,能耗大,不适于工业化生产。 1.1.2 以环氧乙烷为原料合成 以三氟化硼/乙醚为催化剂,加入过量氯乙醇,机械搅拌,水浴升温至40℃;气化缓慢通入环氧乙烷(冰浴控制气化温度在15-17℃),待环氧乙烷通毕,撤去通气装置,控温50℃继续反应2h,常压蒸馏回收剩余氯乙醇,收率为44.1%。反应式如下: 该法用到的溶剂乙醚及原料环氧乙烷都是易燃易爆品,且氯乙醇是剧毒物质,使得操作非常危险,生产和运输都有一定困难,不适于大规模生产。 1.1.3 以1,4-二氧六环为原料合成 1986年,Delaney 等以1,4-二氧六环为原料开环制备2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下: 这是一个开环反应,1,4-二氧六环很稳定,醚键在加热和强酸(如浓硫酸)作用下才会断裂。该开环反应复杂,开环后醚键继续断裂,易生成1,2-二氯乙烷、氯乙烷或氯乙醇等副产物,反应不易控制,产率仅20%。目前还停留在实验摸索阶段。 1.1.4 由氯乙醇与乙二醇进行单醚化合成 一定温度条件下,氯乙醇与乙二醇在强酸催化下脱水生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下: ClCH2CH2OH+HOCH2CH2OH→ClCH2CH2OCH2CH2OH 在单醚化反应中,需严格控制温度和反应液的pH值,若温度过高、催化剂酸性过强,原料乙二醇则易发生分子内消除,存在选择性差、转化率低(30%)、成本高等问题,工业化生产价值不大。 1.1.5 以1,3-二氧五环为原料合成 以三氯化硼为催化剂、以1,3-二氧五环与氯乙醛为原料,制备2-(2-氯乙氧基)乙醇。反应式如下: 该法原料来源困难,且氯乙醛具有相当大的急性毒副作用和强刺激性,催化剂三氯化硼易潮解,化学反应活性很高,会产生腐蚀性和刺激性浓烈的白色氯化氢烟雾,操作非常不方便,且收率只有20%,不适于工业化生产。 1.1.6 以硼酸和二甘醇为原料合成 在回流温度下将硼酸脱水制得偏硼酸酐(化合物工),再用二甘醇与偏硼酸酐反应得到偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)乙酯,最后经氯化亚砜氯代,水解,制得2-(2-氯乙氧基)乙醇,收率达到67.4%(以二甘醇计)。反应式如下: 该工艺原料易得、操作简便、条件温和,由于硼酸可回收套用,使得成本大幅降低,具有较好的经济价值,适于工业化生产。 1.2 母环1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪的合成 1.2.1 以4-氯二苯甲酮为原料合成 将4-氯二苯甲酮用锌粉还原制得4-氯二苯甲醇;然后在相转移催化剂PEG作用下与浓氢溴酸回流反应,制得4-氯二苯溴甲烷,含量达99.74%,收率达85.8%;再与无水哌嗪缩合反应4h,制得1-[(4-氯苯基)苯甲基]—哌嗪。反应式如下: 该法不仅原料易得、操作简单,而且避免了使用剧毒的溴素,较适合工业化生产。 1.2.2 以对氯氯苄为原料合成 以对氯氯苄为原料,先与苯缩合得到对氯二苯甲烷;再经溴化制得对氯二苯溴甲烷,收率为98%;最后与无水哌嗪合成1-[(4—氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反应式如下: 该法原料易得、成本低廉、操作简单且收率高,但使用了容易致癌的苯及毒性大的溴素为原料,对环境污染大,并不是一条理想的绿色环保工业化路线。 1.2.3 以氯苯和苯甲酰氯为原料合成 以氧苯和苯甲酰氯为原料,经傅克酰化反应得到化合物Ⅳ;在金属锌/氢氧化钠催化体系下,将羰基还原成醇羟基;再经过三氯化磷的卤置换反应,得到关键中间体V,收率为75.70%;最后与无水哌嗪缩合,得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反应式如下: 该法原料常见、反应平稳、容易操作、收率较高、易放大,适于工业化生产。 1.3 盐酸羟嗪的合成 结合文献[4,16,17]进行综合分析,盐酸羟嗪的合成路线大致可分为三类: 路线A:由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应合成。 路线B:由4-氯二苯溴甲烷与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪反应合成 路线C:由1-(对氯二苯甲基)-4-羟乙基-哌嗪用氯化亚砜羟基氯代,再与乙二醇单钠反应合成。 2 合成路线的评述及选择 2.1 母体2-(2-氯乙氧基)乙醇合成路线 在2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成路线中,二甘醇单氯化法及单醚化法存在选择性差、收率低、能耗大、成本高等问题;而以1,3-二氧五环、环氧乙烷、1,4-二氧六环为原料的合成方法,分别存在原料难得、运输困难、操作危险等问题,不适于工业化生产;以硼酸和二甘醇为原料的工艺路线,不仅操作简便、原料低廉、收率高(67.4%),而且硼酸可套用,既减少环境污染,又有经济价值,比较适合工业化生产。 因此,中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成选择以硼酸和二甘醇为原料的合成路线。 2.2 母环1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪合成路线 在1-[(4—氯苯基)苯甲基]—哌嗪的合成路线中,以4-氯二苯甲酮为原料的合成路线不仅反应步骤少、原料廉价易得、收率高,而且避免致癌物苯、溴素的使用;其中4-氯二苯溴甲烷与4-氯二苯氯甲烷相比,更容易与哌嗪缩合、反应时间更短、活性更强,且每步反应物不需分离即可进行下一步反应,操作简单,是最经济也最适合工业化大规模生产的合成路线。 因此,中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪的合成选择以4-氯二苯甲酮为原料的合成路线。 2.3 盐酸羟嗪合成路线 在盐酸羟嗪的合成路线中,路线C,其中间产物都需要真空度较高的减压蒸馏,反应条件要求较高,不适于工业化生产;路线B,尽管合成工艺比较成熟,但4-氯二苯溴甲烷与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪缩合反应时有大量HBr产生,且活性比HCl大,会使化合物中醚键断裂,副反应增多,导致收率下降,经济价值较低;路线A,避免了路线B的问题,是一条比较理想的合成路线。 因此,盐酸羟嗪合成选择路线A较为适宜。即由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇经缩合、酸化合成。 3 结语 通过分析不同的合成路线可以看出,每条路线都有可取的地方,也有不足之处。总体而言,比较适合盐酸羟嗪工业化生产的合成路线是:首先以4-氯二苯甲酮为原料制备母环1-[(42氯苯基)苯甲基]2哌嗪,再与以硼酸和二甘醇为原料合成的2-(2-氯乙氧基)乙醇缩合,经酸化,制得盐酸羟嗪。该路线反应步骤少、操作简单、经济可行,是最有前景的工业化生产路线。
  • [资讯] 新型药物中间体的开发与应用(中)
    9 7-羟基异黄酮 7-羟基异黄酮是治疗骨质疏松代表性新药依普黄酮的中间体,依普黄酮是由日本武田药物公司开发的新药,尤其是妇女更年期骨质疏松症方面具有优良的临床效果。 7-羟基异黄酮合成主要采用2,4-二羟基苯基苄酮与原甲酸三乙酯在催化剂存在进行环合,不同专利报道只是催化剂和溶剂选择有所不同,如美国专利报道采用二甲基甲酰胺、吡啶及仲胺如吗啉或哌啶组成的溶剂混合物为介质;欧洲专利介绍使用原甲酸三乙酯为反应介质;世界专利介绍以异丙醇代替二甲基甲酰胺作为反应溶剂;日本专利则报道采用异丙醇为溶剂、吗啉为催化剂,采用原甲酸三异丙酯替代原甲酸三乙酯进行反应,该路线最为合理,但是国内没有原甲酸三异丙酯生产报道;国内研究表明采用异丙醇为溶剂、吗啉为催化剂的合成路线比较理想,其中副产物7-乙氧基异黄酮含量较低。 7-羟基异黄酮合成关键是2,4-二羟基苯基苄酮,该中间体不仅可以合成7-羟基异黄酮,还可以合成多种精细化学品,目前有三条合成路线: ①苯乙腈与间苯二酚在乙醚中缩合,该法合成收率不高,由于使用低沸点溶剂乙醚,同时要长时间通氯化氢气体,反应时间过长,由于工业化生产中乙醚难以回收,导致溶剂的损失较大,但是其所用原料成本较低,为了解决上述存在缺点,国内研究人员对其进行改进工作,用1,2-二氯乙烷代替乙醚,同时加入催化剂乙二醇二甲醚,可以明显提高收率,但是操作条件苛刻,需要在低温反应,反应时间过长,所用的溶剂1,2-二氯乙烷毒性较大。 ②苯乙酸为原料,印度科技杂志介绍以苯乙酸和间苯二酚为原料,用三氟化硼的氯仿饱和溶液为溶剂在室下进行缩合反应,然后将反应液用有机溶剂提取、碱中和、无机盐干燥,蒸馏去除有机溶剂得到2,4-二羟基苯基苄酮,但是收率不高。美国专利介绍直接以苯乙酸为反应介质,以无水氯化锌为催化剂制备2,4-二羟基苯基苄酮,其中苯乙酸既是反应原料也是反应介质,得到产品质量较好;但是使用过量的苯乙酸,后续处理带来压力,要得到成品需要高温和高真空,产品分离比较困难。 ③苯乙酰氯为原料,路易斯酸为催化剂(一般选用三氯化铝),在惰性有机溶剂中(通常选用硝基苯或氯化苯)与间苯二酚进行缩合得到2,4-二羟基苯基苄酮。其中苯乙酸法比较经济,具有发展前景。 10 对氯苯基丙酮 对氯苯基丙酮是用于合成拟交感神经药物对氯安非他明的重要中间体,近年来国内外市场需求强劲。 原始路线是以苯乙腈为原料,在乙酸钠存在下,与乙酸乙酯进行反应,然后酸化得到,该路线步骤冗长,三废排放量大,原料成本高。 近年来国内开发出以对氯氯苄为原料合成工艺,颇具发展潜力。对氯氯苄在四氢呋喃为溶剂与锌粉反应合成对氯苄基锌四氢呋喃溶液;乙酸酐滴加入对氯苄基氯化锌的四氢呋喃溶液进行反应,然后加入硫酸酸化得到对氯苯基丙酮。具体工艺过程为在装有搅拌器的反应器中,加入锌粉和四氢呋喃以及少量的碘,搅拌升温至回流状态,慢慢滴加含有对氯氯苄的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,继续回流反应1h,得到对氯苄基氯化锌的四氢呋喃溶液;在第二个带有搅拌装置反应器中加入乙酐的四氢呋喃溶液,搅拌并保持物料温度30℃左右,然后慢慢滴加对氯苄基氯化锌的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,维持温度继续反应2h后停止反应,加入稀硫酸,静置分层,分出有机相即为对氯苯基丙酮的粗产品,然后减压蒸馏得到产品。该路线过程简单,产品收率高,原料成本低,三废排放量少,具有较高的工业应用价值,非常具有开发前景。 11 4'-苄氧基-3'-硝基苯乙酮 4'-苄氧基-3'-硝基苯乙酮是合成福莫特罗的中间体,福莫特罗是由日本山之内公司新开发上市新型、长效的β2-受体激动剂平喘药物,主要用于支气管哮喘,作用强而持久。 文献报道合成路线有二条:①邻硝基苯酚为起始原料,经过付-克酰化反应得到4'-羟基-3'-硝基苯乙酮,随后在氢氧化钾的水和乙醇的混合液中,用氯苄醚化得到产品;②对羟基苯乙酮为原料,用硝酸进行硝化得到4'-羟基-3'-硝基苯乙酮,后者与碳酸钾、碘化钠、氯苄和氯仿混合加热反应,分出有机层后,进行碱洗后浓缩并采用异丙醚-丁酮重结晶得到4'-苄氧基-3'-硝基苯乙酮。其中第一步反应硝化温度控制非常重要,一般在低温下进行,否则易产生太多二硝基化合物;第二步反应可以采用相转移催化剂,期望可以得到较好的收率与产品纯度。 12 5-甲氧基尿嘧啶 5-甲氧基尿嘧啶是合成嘧啶核糖核酸和嘧啶脱氧核糖核酸的重要中间体,目前核苷酸类物质是抗癌抗病毒主要物质,5-甲氧基尿嘧啶是基础的尿嘧啶类核酸类药物的基础中间体,可以合成系列重要的抗癌新药。 合成路线主要有三条:①将甲基异硫脲硫酸盐的氢氧化钠溶液加到α-甲氧基丙烯酸酯-β-羟基钠的混悬液中反应,除去硫酸钠后,用硫酸酸化得到2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶,再在硫酸溶液中回流得到5-甲氧基尿嘧啶。该路线原料来源较为困难,收率不是很高,国外有厂家采用该路线进行合成。②甲氧基乙酸甲酯和甲酸乙酯在金属钠催化下进行克莱森酯缩合得到钠盐,再与硫脲亲核加成得2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,经过水解后得到5-甲氧基尿嘧啶,该法路线较长,但是原料来源与收率尚好。③甲氧基乙酸甲酯和甲酸乙酯在金属钠催化下进行克莱森酯缩合得到钠盐,与尿素直接加成得到产品,该法前景较好,但是收率不十分理想。具体工艺过程为,将金属钠与甲苯形成混悬液加入带有搅拌装置的反应釜内,然后滴加甲氧基乙酸甲酯和甲酸乙酯的混合液体,控制温度在20-25℃之间,以金属钠的反应完全为终点;去除多余的甲苯,加入无水乙醇,待钠盐溶解后加入尿素,回流搅拌约9h后,将无水乙醇蒸出,所得固体溶于水,加入醋酸酸化至pH5-6,析出的白色沉淀经过滤干燥后得到5-甲氧基嘧啶。 13 青酶胺 青酶胺化学名称2-氨基-3-巯基-3-甲基丁羧酸,是一种重要的医药中间体,用于合成治疗关节炎、慢性肝炎和艾滋病等药物。青酶胺是一种手性化合物,具有左右旋两种结构,目前国内有D-青酶胺和D,L-青酶胺生产与应用报道,但是对L-青酶胺制备研究较少。 青酶胺传统合成路线是从青霉素中降解得到,降解采用一些亲核试剂,如苯肼、水合肼等进行D-青酶胺的提取。如报道使用青霉素V酸或青霉素G酸为原料,以三氯甲烷、二氯甲烷等多种溶剂,进行降解最后产物D-青酶胺在水相中,副产品在有机相,但是纯化过程非常困难,有的研究者加入一些溶剂以方便产物分离提纯,如甲苯、乙酸、正丁醇等。 近年来研究多种化学法制备D,L-青酶胺工艺,再转化成它的衍生物,采用拆分试剂进行拆分,从而得到D-青酶胺和L-青酶胺。 ①异丁醛与硫、氨水反应得到2-异丙基-5,5-二甲基-3-噻唑啉,然后经过氰化、水解,再将腈基皂化成羰基,这步需先使氰化产物形成酰胺,再水解成它的盐酸盐,然后利用羰基试剂打开环,从而开环得到D,L-青酶胺,以经过拆分得到D-青酶胺。 ②乙基异腈基醋酸酯经过金属作用后,可以得到金属取代酯,接着与丙酮反应,得到金属取代的甲酰氨丙烯酸酯,再用硫代苯基乙醇处理,经过水解得到D,L-青酶胺。 ③β-溴代异丁醛与硫代苯基乙醇钠盐反应得到β-苯甲基硫异丁醛,再与氰化氢氨水反应,形成氰,经水解脱去苯甲醛,得到D,L-青酶胺;也可以由β-溴代异丁醛与硫氢化钠、氰化氢反应得到β-羟基-β-硫代异戊腈,再经过皂化可以得到D,L-青酶胺。 近年来开发一些新的中间体用于合成青酶胺,如2-甲基-4-异丙基-5(4)唑酮,经过水解作用,得到β-酰胺基-β,β-二甲基丙烯酸和酯,再于饱和的硫化氢无水甲醇反应,用无水无机酸中和该反应混合物,减压除去溶剂,水解得到N-乙酰基-D,L-青酶胺,在盐酸的作用下,转化为D,L-青酶胺盐酸盐,然后在无水条件下,与嘧啶反应合成D,L-青酶胺。 14 间三氟甲基苯胺 间三氟甲基苯胺是重要医药中间体,用其可以合成抗疟药物甲氟喹,消炎镇痛药氟芬那酸、尼氟灭酸,利尿药苄氟噻嗪、氢氟噻嗪,抗抑郁药氟伏沙明,镇痛药夫洛非宁,另外还可以合成消炎药物氟灭酸丁酯、莫尼氟酯、氟沙仑;皮肤用杀菌剂二氟二苯脲TFC;抗前列腺药物氟硝丁酰胺及多种强安定抗精神病药物等。 文献报道间三氟甲基苯胺有多种合成路线,如异氰酸间三氟甲基苯酯为原料,在酸性介质中水解法;以三氟甲基氯苯与氨基钠氨解法;间三氯甲基硝基苯与氟化铵、氟化氢的氟代还原法;间三氟硝基苯还原法等。其中已经工业化具有发展前景的路线是以间三氟硝基苯为原料还原得到间三氟甲基苯胺。 以间三氟硝基苯为原料还原得到间三氟甲基苯胺,该法是国外工业化生产中最常用合成方法,传统的还原工艺采用硫化铵、硫化铁或铁粉进行还原,三废量比较大,环境污染严重,而且产品质量较差。为了解决这些问题,国外目前多采用催化剂加氢工艺,关于这方面专利和报道比较多,美国文献报道采用Pt/C催化剂,在乙醇溶剂中催化加氢制备;德国专利介绍采用H2NCH2CO2Na、N(CH2CO2Na)3或EDTA四钠盐为溶剂,以阮氏镍为催化剂,并保持pH7.0-7.9,可以得到产率为98%间三氟甲基苯胺,工艺简单、条件温和,已用于工业化生产多年;国内也对该法进行大量研究,浙江工业大学利用ZRC型高活性镍催化剂得到高收率和高纯度的间三氟甲基苯胺,工艺过程简单、反应条件温和,已用于工业化生产,他们还开发出Ⅲ型低压液相加氢催化剂,是一种普通过渡金属催化剂,成本低、活性高,完全可以替代国外使用的贵金属催化剂,浙江工业大学公布资料显示从基础原料甲苯开始经过催化氢化和氟化、精馏制备高纯度三氟甲苯,在通过硝化、加氢还原和精馏得到间三氟甲基苯胺和副产品邻三氟甲基苯胺。生产关于原料间三氟硝基苯来源主要有两条路线:一是氟化法,以间三氯硝基苯为原料通过氢氟酸氟化而得;二是硝化法,以三氟甲基苯为原料,通过混酸硝化得到。 15 氯代甲酸9-芴酯 氯代甲酸9-芴酯是肽合成中的一个重要的氨基保护剂,使其在多肽合成中具有独特的作用。许多多肽化合物在合成中使用氯代甲酸9-芴酯,多肽类化合物本身可以合成多种重要医药,另外氯代甲酸9-芴酯可以用于抗血栓类药物合成的中间体。 氯代甲酸9-芴酯合成主要原料为9-芴甲醇,目前国内有数家企业生产,原料来源没有问题,其合成路线有: ①将9-芴甲醇溶于无水四氢呋喃中,低温下将其滴加到液态光气的四氢呋喃的溶液中。反应温度为-20℃以下,反映完毕后,蒸出溶剂得到粗的氯代甲酸9-芴酯,然后进行重结晶得到纯品。 ②将9-芴甲醇溶于甲苯中,在低温下加入到光气的甲苯溶液中,搅拌反应2h,静置12h后,减压除去溶剂,再用乙醚重结晶得到成品。 ③将9-芴甲醇和三苯基膦加入到光气的二氯甲烷溶液中,在低温下进行反映,升温到20℃进行赶气和蒸发溶剂,得到高纯度氯代甲酸9-芴酯。
  • [资讯] (上)氯产品生产、市场与热点话题的分析
    1 背景资料 近年来,我国氯碱工业得到迅猛发展,这是因为:①我国经济快速发展,尤其是中西部地区利用原料优势大力发展氯碱化工;②国外对有机氯产品的发展持慎重态度,向亚洲,特别是向东亚和中东地区转移烧碱生产装置;③东亚地区尤其是中国的PVC高速发展,对氯的需求量大量增加,带动了烧碱产能的加速扩张;④世界耗碱产品的生产重心也在向亚洲转移,下游行业市场需求的扩大带动了东亚地区,尤其是中国烧碱产能的扩大。 2004年我国烧碱生产能力超过1300万t/a,与美国日趋接近;随着我国氯碱装置的不断建设,再过三五年我国的烧碱产能将达到1600万t/a,超过美国,居世界第1位。2004年我国烧碱产量为1060.3万t,同比增长了13.6%;表观消费量为1035.1万t,同比增长14.2%。2005年上半年,我国氯碱生产依然保持良好的增长态势,1-5月份国内烧碱产量为494.4万t,同比增长19.2%;表观消费量为468.0万t,同比增长14.7%。 目前我国有近200家烧碱生产企业,分布于30个省、自治区、直辖市,主要集中在沿海地区,目前生产企业最多的是华东地区(70家),之后依次是中南地区(46家)、西南地区(21家)、华北地区(20家)、东北地区(12家)、西北地区(12家)。企业平均规模为5.8万t/a,生产能力超过10万t/a的企业有33家。2004年,这33家企业的烧碱产量占全国烧碱总产量的49.9%,其中超过20万t的企业共有6家,即上海氯碱化工股份有限公司,40.8万t;天津大沽化工有限责任公司,29.7万t;锦化化工(集团)有限责任公司,28.9万t;齐鲁石化股份有限公司氯碱厂,25.9万t;天津渤天化工有限公司,24.4万t;浙江巨化股份有限公司电化厂,20.4万t。另外,山东恒通化工股份有限公司、四川宜宾天原股份有限公司等企业的烧碱生产能力也达到了20万t/a。 氯碱工业的快速发展带动和刺激了我国氯产品的快速发展。从2004年至今,电供应紧张且价格上涨,盐价上涨且供应紧张,原油价格暴涨,导致许多石油化工原料价格飞涨,氯碱产能扩张速度较快,下游产品发展速度相对缓慢。受上述诸多因素的影响,氯产品市场出现了冷热不均的局面。一方面,聚氯乙烯和石化有机氯产品及一些消毒用氯产品的需求量仍然保持较快的增长态势,氯气供应因而较为紧张;另一方面,部分有机化工中间体受到原材料价格高涨的影响,利润下降,而且下游产品的出口和发展也受到一定的限制,因此市场波澜起伏,部分企业经营困难。 表1所示为2004年我国主要氯产品的生产能力,表2所示为2005年1-6月份我国主要氯产品的进出口情况。 表1 2004年我国主要氯产品的生产能力 表2 2005年1-6月份我国主要氯产品的进出口情况 2 氯产品生产现状与发展分析 氯产品种类众多,不同产品的市场需求和发展趋势也不尽相同,以下简要介绍一些主要氯产品的市场需求及发展形势。 2.1 PVC 2004年至2005年上半年,我国PVC产能大幅度增长,2003年国内PVC生产能力仅为500万t/a,2004年增加到800万t/a。2004年,国内PVC市场需求火爆,企业纷纷扩产,而且几乎所有新建或扩建烧碱装置均配套建设PVC生产装置,因此,2005年国内PVC生产仍将呈现快速增长的势头。预计2005年将增加PVC生产能力近300万t/a,若所有新建、扩建项目全部建成,2005年我国的PVC产能将达到1100万t/a,远远超过美国的800多万t/a的生产能力,位居世界第一位。国内PVC行业未来的发展重点是: (1)优化行业结构,减少装置的低水平重复建设。未来几年我国PVC生产将步入激烈竞争阶段,预计2010年国内将会有数家生产能力超过100万t/a、跨行业、跨地区,且具有国际化特征的巨头,因此,企业间并购、重组等行业内整合势在必行。 (2)高度重视产能迅猛扩展带来的影响。2005年下半年及未来几年,我国PVC产能的增长速度将越来越高于表观消费量的增长速度,尽管目前国内尚需要大量进口PVC来弥补市场供应的不足,但是未来供应能力的快速增长将促使国内供求关系发生改变。如何正确应对未来的供求关系和价格走势,将是每个PVC生产企业不得不面对的现实问题。 (3)形成一体化发展局面。我国PVC行业除了自身的发展整合外,更需要寻求跨行业的联合,与盐业和(或)电石行业联合,可以实现原料直供;与电力行业联合,可以在用电额度和电价方面得到改善;与石油化工行业联合,可以在电石法与乙烯法工艺路线调整方面得到更多的支持;与下游加工行业整合,可以加快新产品的研发,同时缩短产品投放市场的周期。 (4)重视国际贸易带来的影响。2004年下半年以来,尤其是近期,美国、欧盟对我国家具、包装制品、纺织品等进行了进口限制或制裁,国际贸易环境不断恶化,这些将对我国PVC加工业产生较大的影响,并对市场价格造成巨大压力。 2.2 甲烷氯化物 未来几年国内甲烷氯化物生产能力将呈现较快增长的态势,目前有多家企业正在建设或计划建设甲烷氯化物装置,预计2006年国内甲烷氯化物生产能力将达到80万t/a,企业面临的将不仅有国际市场竞争的压力,还有国内其他生产企业的激烈竞争。未来的发展重点是: (1)新建装置的规模一定要大,同时要结合原料供应情况选择科学的生产路线。 (2)国家应扶持骨干企业积极参与国际市场竞争。 (3)高度重视四氯化碳处理技术的开发及应用。 2.3 环氧丙烷 国内环氧丙烷长期供不应求,这主要体现在下游产品聚醚多元醇的大量进口上。随着惠州建设25万t/a环氧丙烷装置和山东东大化学公司、山东滨化集团有限责任公司等将扩建环氧丙烷装置,国内环氧丙烷将能自给自足。今后的发展重点是: (1)利用即将建设的规模化的环氧丙烷装置,开发下游产品——聚醚多元醇、丙二醇和系列表面活性剂。 (2)加快现有氯醇法生产装置的技术改造。 (3)研究和跟踪过氧化氢氧化法清洁工艺技术的进展。 2.4 三氯乙烯 2004年国内三氯乙烯的生产能力为3.3万t/a,产量为2.6万t。由于国内市场需求强劲,近年来三氯乙烯进口量呈现加快增长的态势,年均增长率高达16.5%,表观消费量的年均增长率为17.7%。三氯乙烯是目前有机氯产品中比较有发展前景的产品之一,未来的发展重点是: (1)毒性问题导致其在溶剂领域的使用具有一定的局限性,今后国内要高度关注三氯乙烯在溶剂、清洗剂等领域的应用趋势及其毒性的研究报道。 (2)扩大三氯乙烯在有机合成方面的应用,尤其是用于合成重要的ODS替代品。三氯乙烯可用于生产HFC-134a(四氟乙烷)、HCFC-123(三氟二氯乙烷)、HCFC-124(四氟一氯乙烷)、HFC-125(五氟乙烷)等,其中HFC-134a是目前国内外公认用量最大的CFC-12(二氟二氯甲烷)的最佳替代品,今后国内生产三氯乙烯最好能够配套建设ODS替代品的生产装置。另外,对其下游化工中间体如四氯乙烯、六氯乙烷、二氯乙酰氯、八氯二丙醚的生产也应引起重视。 (3)目前合成技术落后,应该引进国外的先进技术,建设万吨级规模的高质量三氯乙烯生产装置,以满足国内的市场需求。 2.5 四氯乙烯 2004年,我国四氯乙烯生产能力约为1万t/a,产量约为4000t,远远满足不了国内的市场需求,进口量为2.25万t左右。2005年上半年,国内四氯乙烯市场需求强劲,进口量超过2004年全年的进口量,达到2.66万t,未来市场需求前景依然看好。今后的发展重点为: (1)国产产品的质量较差,无论是色泽、不挥发物含量,还是水含量等方面,与进口产品相比均存在较大的差距,无法用于干洗行业,因此应重点引进国外技术,建设万吨级规模的高质量四氯乙烯装置,满足国内需求。 (2)注意干洗行业对四氯乙烯需求变化的态势,高度重视对四氯乙烯毒性的认识与限制使用的政策法规情况。今后四氯乙烯市场需求最旺盛的领域是金属零部件脱脂,特别是电器行业和机械加工业的金属零部件脱脂,目前国内的四氯乙烯几乎全部用于这些领域,因此要注意在这些领域中四氯乙烯市场需求的变化。 (3)由于四氯化碳处理问题逐渐得到重视,国内应着重对以四氯化碳为原料合成四氯乙烯技术的完善与应用。 2.6 环氧氯丙烷 我国环氧氯丙烷严重供不应求,其下游产品环氧树脂的市场需求迅速增长,国内不少企业计划建设环氧氯丙烷生产装置,预计2006年国内环氧氯丙烷的需求量将达到20万t。今后的发展重点是: (1)建设起点高、规模大、技术先进,同时最好配套生产环氧树脂的装置。 (2)现有企业要积极拓宽中间产品氯丙烯和烯丙醇的应用领域。 (3)加快对非环氧树脂领域的开发。 2.7 氯苯 我国是全球最大的氯苯生产国和消费国,目前生产能力约占全球生产能力的55%。今后的发展重点是: (1)加大对氯苯同系列产品的开发,如联产二氯苯、三氯苯。从国外的发展经验来看,氯苯系列产品可以联产,产品比例可以视市场需求进行改变,改变操作条件、催化剂及进料中氯与苯的比例,可以调节产物的比例,西欧一些装置的产品比例为氯苯54%、二氯苯35%、三氯苯7%。 (2)控制氯苯含水量,提高氯苯产品质量。 (3)开拓国际市场,尤其是出口前景看好的高质量氯苯的国际市场。 2.8 硝基氯苯 我国是全球最大的硝基氯苯生产国和供应国,生产技术水平和产品质量均居全球前列。未来的发展重点是: (1)以硝基苯为原料,向下衍生生产精细化学品,建设多条硝基氯苯产品链,形成以硝基氯苯为根基的枝繁叶茂的精细化工产品树,形成上下游一体化互惠互利的生产模式,提高装置的竞争力。 (2)生产硝基氯苯的主要原料——苯的价格和供应量经常波动,今后硝基氯苯生产企业应积极与石油化工企业联合,保证原料的稳定供应,减小原料供应和价格波动带来的压力。 (3)加快开发国际市场的速度,尤其是加大对周边国家如日本、韩国和印度的市场的开发力度,增加产品的出口量。 2.9 二氯苯 目前国内能够生产高质量的对二氯苯,但是生产的邻二氯苯质量不高,因此今后的发展重点是: (1)完善和提升对二氯苯、邻二氯苯的分离技术。 (2)尽快开发高质量、能够作TDI溶剂的邻二氯苯。 (3)加快国内聚苯硫醚的规模化建设,以促进大规模的工业化生产。这样,将极大地促进国内二氯苯的消费。尤其值得关注的是,目前国外一些跨国公司将在中国建设工程化促进研究中心,计划利用中国聚苯硫醚小试技术,并进行工程化放大。 (4)建立合理的产品链,同时注意间二氯苯提纯和三氯苯的分离提纯工作。 2.10 氯甲苯 氯甲苯是重要的精细有机化工原料,近年来有多种新型医药、农药、染料等的中间体的生产是以氯甲苯为起始原料,这些中间体展现出非常光明的发展前景,国内外市场一致看好,氯甲苯因而成为有机氯产品的新宠。目前国内有多家企业生产氯甲苯,但是存在很多问题。今后的发展重点是: (1)邻氯甲苯、对氯甲苯产品同时产出,但市场需求不同,2004年国内积压大量邻氯甲苯,因此,加快异构体分离和调比技术的开发与应用非常重要。 (2)有效地与下游氟化工产品生产企业联合,尽快建设以氯甲苯为基础的精细化工产品树。 (3)可以考虑引进西方化学公司的二手设备和先进技术。 (4)2003年至2005年上半年,国内氯甲苯装置建设过热,生产能力迅猛扩张,目前已经出现过剩,因此,今后国内再建氯甲苯装置要谨慎从事。 载自《氯碱工业》2006年第3期
  • [资讯] 啶酰菌胺的合成研究进展
    啶酰菌胺(通用名:Boscalid,实验代号,BJL-994)是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂,是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂。其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等众多病害。可用于包括油菜、葡萄、果树、番茄、蔬菜和大田作物等作物相关病害的防治。其特有的作用机理,与其它药物无交互抗性,对作物安全与有利的生态效果和毒理数据,是一种重要的新型杀菌剂。2007年,啶酰菌胺已经取得50个国家用于100种作物防治80种病害的登记。中国于2004年对巴斯夫的啶酰菌胺进行行政保护,保护期75年,2012年行政保护即将到期,且不能再续,因此,研究开发啶酰菌胺的国产化工业生产路线势在必行。其不但能提升国内农药企业的工艺研发能力,也将给农药行业带来丰厚的利润。针对啶酰菌胺发展的现状和未来,笔者对啶酰菌胺的合成路线作了一些归纳总结,期望对其工业化生产具有一定的指导意义。 1基本性质 啶酰菌胺的化学名称为2-氯-N’-(4’-氯联苯-2-基)烟酰胺(1UPAC),荚文名称,2-Chloro-N-(4'-chloro-hiphenyl-2-y1)nicotinamide,分子式:C,18H12Cl2N2O,分子量:343.21,CAS号:188425-85-6。该产品纯品为白色无味晶体,无嗅,熔点142-143℃,水中溶解度,4.6mg/L(20℃),其它溶剂中的溶解度(20℃,g/L):正庚烷<10,甲醇40-50,丙酮:160-200。啶酰菌胺的化学结构如下。 2啶酰菌胺的合成 根据起始原料不同,以及suziki反应、缩合等反应顺序的不同,文献报道的啶酰菌胺主要有以下2条合成路线。 2.1以2-(4-氯苯基)苯胺为原料, 预先合成的2-(4氯苯基)苯胺与2-氯烟酰氯或2-氯烟酸反应得到目标产物啶酰菌胺。有人研究2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯烟酰氯缩合得到目标产物,用二氯甲烷作溶剂,加入三乙胺,温度控制在25℃左右,收率在89%左右。也有2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯烟酸在三氯化磷的作用下,用乙腈作溶剂,合成目标产物,收率在87%。2-氯烟酰氯和2-(4-氯苯基)苯胺反应速度快,反应效率相对较高,但存在三乙胺的成本比三氯化磷高的不足。反应方程式如下。 2-(4-氯苯基)苯胺是合成啶酰菌胺的重要中间体。其合成路线将影响啶酰菌胺的选择以及起始原材料。下面有几种主要制备方法,具体如下。 1)以邻溴苯胺为起始原料,与对氯苯硼酸通过suziki反应合成2-(4-氯苯基)苯胺。Sheth等研究用t-Bu3P和Pd2(dha)3,作催化剂,80℃下回流反应制得2-(4-氯苯基1苯胺。另外可用Pb为催化剂,加入碳酸钾,在一定温度下反应6h即可得产物,收率在68%左右。反应方程式如下。 2)迟会伟等研究以邻碘苯胺和对氯苯硼酸为起始原料,甲苯为溶剂,以四三苯基磷钯为催化剂,加入碳酸钠,回流反应10h,经乙酸乙酯萃取,二异丙醚重结晶,一步制得2-(4-氯苯基)苯胺,收率在86%。该工艺简单,收率较高。反应方程式如下。 3)Toma等研究以Pd(PPh3)4为主催化剂,叔丁醇、水和叔丁醇钾为混合溶剂,温度为160℃下邻氧硝基苯和对氯苯硼酸发生suz.ki反应,再经过Pt催化还原制备2-(4-氯苯基)苯胺。结果表明:此非均相催化反应过程反应速度快,第一步反应完后可直接进行第二步氢化反应,总收率在90%以上。反应方程式如下。 4)有研究报道以邻氯苯腈为原料,首先在(dPPP)NiCl2的催化作用下,通过suziki反应合成联苯,再经氰基氧化得到2-(4-氯苯基)苯胺。反应方程式如下。 以上制备2-(4-氯苯基)苯胺的4种路线中,通过邻溴苯胺或邻碘苯胺可一步得到目标产物,比邻氯硝基苯和邻氯苯腈路线工艺简单,且邻溴苯胺或邻碘苯胺分子中溴或碘原子的反应活性要高于邻氯硝基苯的活性,从而易于反应的进行。但前者的原材料成本较后者高,降低其市场竞争力。邻氯硝基苯和邻氯苯腈路线相比,两者都经过suziki,再还原或氧化2步。但邻氯硝基苯的价格比邻氯苯腈低,而且邻氯硝基苯中硝基的还原工艺成熟,适合于工业化生产。该作者认为,邻氯硝基苯路线可能是制备2-(4-氯苯基)苯胺的一条较为经济和合理的工业化路线。 2.2以邻碘苯胺为原料 以邻碘苯胺为原料与2-氯烟酰氯首先反应,再与对氯苯硼酸发生suziki反应得到目标产物。该路线要以反应活性较高的邻碘苯胺为起始原料,原材料成本高,工业化意义不大,适合于研究不同位阻下suziki等反应的反应程度。反应方程式如下。 3对氯苯硼酸和2-氯烟酰氯的制备 3.1时氯苯硼酸的制备 对氯苯硼酸不仅是合成啶酰菌胺的关键中间体,也广泛应用于医药、化学和生物等领域,如合成吡唑羧氨和吡唑硫代酰胺类农用杀菌剂,也可用作Suziki和Stille二芳基交叉偶联研究中的硼酸组分。对氯苯硼酸主要有以下几种合成路线。 3.1.1有机锂试剂法 此法一般是将对氯溴苯与烷基锂在温度-78℃发生锂-溴交换反应,然后将其与三甲基硼酸酯反应,随后水解得到目标产物,收率一般在79%左右。有机锂法的不足之处是烷基锂试剂用金属-卤素交换法制备时往往需要超低温,有机锂试剂昂贵并且操作有危险。典型合成方程式如下。 3.1.2格氏试剂法 由对氯溴苯与镁屑反应制得格氏反应液,再与硼酸三丁酯在-40℃左右反应,随后水解得到对氯苯硼酸,该步收率72.5%。烷基硼酸酯也可用硼酸三乙酯、硼酸三甲醚等,且由于不同烷基位阻的差异,使得硼酸酯的反应活性不同。从而制备对氯苯硼酸的反应条件和收率等也存在差异。例如用硼酸三甲酯和对氯溴苯格氏液反应制备对氯苯硼酸,收率只有58.2%。反应如下。 3.1.3钯催化氧硼基化法 此方法是在[Pd2(dba)3]CHCl3催化作用下,使芳基卤化物、芳基三氟代甲烷磺酸盐或重氮盐与氯硼基化试剂反应,得到相应的苯硼酸酯,然后水解得苯硼酸。钯催化氧硼基化法,反应条件温和,无需低温和隔氧隔水。但需使用价格昂贵的钯催化剂。典型合成方程式如下。 3.22-氯烟酰氯的合成 2-氯烟酰氯是合成啶酰菌胺的重要原料之一。其合成工艺简单,有研究报道将2-氯烟酸和二氯亚砜加热回流,常压蒸掉剩余的二氯亚砜,再用少量的二氯甲烷洗涤,减压脱溶,即得2-氯烟酰氯,收率95%左右。典型合成方程式如下。 4结论 啶酰菌胺作为一种新型烟酰胺新型杀菌剂,随着其在中国的保护期满以及在我国农业界广阔的应用前景,研究开发一条适宜我国工业化的工艺路线迫在眉睫。笔者认为以邻氯硝基苯为起始原料、经Suziki反应再还原制备2-(4-氯苯基)苯胺、和2-氯烟酰氯缩合制备目标产物切实可行。该路线邻氯硝基苯等原料成本较低,suziki反应、还原反应等反应工艺路线成熟,适宜工业化生产。
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