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  • [资讯] 中医药防治"非典"具有三大优势

    中医药防治急性传染病已有2800年历史,积累了丰富的实践经验,并于近代日趋规范,建国后对乙脑、麻疹、脊髓灰质炎、痢疾、流感、病毒性肝炎等传染病的防治功不可没。在当今"非典"防治中,笔者作为一名有40余年临床医疗经验的退休老中医,认为中医药参与防治"非典"具有三大优势:一、证候学的超前截断优势中医学根据"非典"壮热、咳喘的主症和春季发病及有传染性的特点,就能将"非典"归为温病范畴的"春温"、"温疫",执简驭繁地按三焦辨证和卫气营血辨证进行及时论治,比较西医用药观察、实验室检查和影像学检查的过程相对用时较短,这就能抢在第一时间超前截断病理机制,有效控制诸如呼吸衰竭的"逆传心包"等复杂恶变,从而缩短疗程,提高治愈率,降低病死率。二、病因学的主体思维优势中医学以疾病为研究对象,其哲理、逻辑、类比的研究方法属思维科学,对包括"冠状病毒"在内的各种病原微生物是不可以认知其微观本体的。但是,中医学从人体内环境和人体与自然、社会生态圈内外环境的普遍联系中,从对存在的症状进行排列组合的思维过程中,多角度地审视出"非典"之类的急性传染病是由口鼻而入的"戾气"所致,更是"冬不藏精,春必病温"的"虚邪伤人",这就确认免疫机制、免疫能力是内因、前提,并具体提出易感人群有两个极端:一是"悉被褐茹藿之子"、"刑室蓬户之人",即贫苦、疲乏、孱弱者;一是"殿处鼎食之家"、"重貂累蓐之门",即养尊处优、缺乏锻炼者。中医学这种立体网络思维不仅揭示了"非典"之类疾病的流行病学特征,更提示了体质因素、自然因素和社会因素的交互作用,突出了体质因素是导致机体气化异变的重要内因,这正是"非典"防治研究所需的诸多宝贵边界参数。三、防治学的体质转化优势中医学主张治"未病",对预防疫疾、截断其流行记载了许多原始实用的芳香辟恶法。中医尤注重隔离检疫,"兄发病而使弟他居",就是臣子有染也要一百天不能入宫。对于有染者则广用人参败毒散代饮,以提高人体免疫力。临床治疗可以异病同治,更可以因人、因地、因病制宜,进行同病异治的个体化治疗。中医认为,"非典"是"脏腑气衰,邪伤于肺"和"温邪上受,首先犯肺",故治疗重点是早期肺卫阶段。在治疗法则上不外清热解毒和养阴保津两个方面。前者是祛邪以扶正,方如双解散、银翘散、桑菊饮、麻杏石甘汤、达原饮之属;后者是扶正以祛邪,方如加参白虎汤、竹叶石膏汤、生脉散、加减复脉汤之属。两者虽各有侧重,但其共同点都是以人为本,实现体质转化的整体调节效应,从而达到修复免疫机制、重建自动免疫、消除"非典"病毒的目的。

  • [资讯] (中)偏头痛及其药物研究进展

    2.1已上市的7个曲坦类药物2.1.1舒马曲坦(sumatriptan,Imigran,Imitrex),系Glaxo公司研制的第一个上市的曲坦类新药,于1991年2月首先在荷兰、丹麦上市,现已在30多个国家上市,其剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。该药的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科学性突破。它的作用机制被认为可分为两个部分:一方面它能通过刺激脑血管壁上的接点后5-HT1B受体而使已扩张的颅脑血管收缩,同时它又能通过刺激三叉神经末端突触前5-HT1D受体而抑制神经肽释放,后者可致血浆外渗并产生神经元素症,两种方式似具协同作用。该药对于有无先兆的偏头痛者均有效。偏头痛首次发作者,日服片剂50-100mg,24小时以内的最大用药量为300mg。用药间隔2小时以上;皮下注射给药,单剂量6mg,24小时内最大用药量为12mg,用药间隔1小时以上;鼻腔喷雾给药,单剂量20mg,用药间隔2小时。舒马曲坦三种制剂的作用是相似的,用药2小时后的阳性反应率分为:片剂55%;针剂80%;气雾剂60%。但它们起效时不同,依次为30.5、10和15分钟,针剂和气雾剂对伴有恶心、呕吐者使用方便。三种制剂治疗偏头痛的复发率(25%-33%)和副作用发生率(27%-46%)也都相似,唯鼻内给药对味觉干扰较大。该药有冠状动脉收缩作用,为安全计,三种制剂对患有各类心血管疾病者均应视作禁忌。其它副作用有乏力、头晕、恶心、呕吐、注射部位烧灼感等,但程度较轻。国内近期已批准其片剂、注射液上市。2.1.2纳拉曲坦(naratriptan,Naramig),亦系Glaxo公司研制,是第二个上市的口服曲坦类药物。1997年8月在英国首次上市,1998年获FDA批准在美国上市。是一种高选择性5-HT1B/1D受体激动剂。该药作用机制为通过直接刺激颅内血管系统的5-HT1B受体,使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩。还可能作用于脑干内的三叉神经细胞核尾侧以及外周三叉神经突触,抑制炎症性神经递质的释放。随机双盲安慰剂对照试验显示,单次口服不同剂量(0.1、0.25、1.0和2.5mg)治疗单次偏头痛发作,以1.0mg和2.5mg剂量的疗效最好。该药的耐受性亦很好,其副作用总发生率在临床试验中与安慰剂相近,低于舒马曲坦(30%对39%)。纳拉曲坦的缺点是起效慢,口服虽1小时后即有应答,然作用达峰时间却长达4小时,给药2小时后的疗效似不如舒马曲坦。适用于有无先兆的偏头痛急性发作的治疗。不良反应有不适、疲倦、头晕、恶心、呕吐和兴奋,咽喉、颈、胸、四肢有沉重感或压迫感,也可发生心动过缓、心动过速、神觉障碍等。2.1.3佐米曲坦(zolmitriptan,Zomig),系Glaxo公司最先开发,后转让给Zeneca公司,1997年在英国首次上市,1998年被FDA批准在美上市,欧盟成员国如德国、荷兰和丹麦等均有销售。口内崩解片有2.5mg和5mg两种规格。后FDA又批准了佐米曲坦口内崩解片5mg新制剂Zomig-ZNT5mg,用于治疗有无先兆的偏头痛的急性发作。AstraZeneca公司于2001年在瑞典又上市了35mg鼻内气雾剂,作用机制类似舒马曲坦,但其亲脂性高,可透过血-脑屏障,使生物利用度大大提高(40%对14%),故5HT1受体激动作用更强,起效更快并可维持6小时。在999例中至重度偏头痛病人的多中心双盲对照临床试验中发现头痛应答率(严重或中度头痛缓解至轻度头痛或无头痛),口服该药2.5mg1小时为44%,2小时为65%,4小时为75%,均明显优于安慰剂(30%)治疗者。该药5mg给药24小时内的偏头痛的复发率为21%-37%,与中枢神经系统有关的副作用如乏力、恶心、嗜睡、头晕等的发生率约为25%,但大多轻微并是一过性的,且无剂量相关性。偏头痛的急性治疗,开始剂量为2.5mg或更少,2小时内可重复使用。24小时内最大用量可达10mg。国内近期已批准其2.5mg及5mg片剂上市。2.1.4利扎曲坦(rizatriptan,Maxalt)系美国Merek公司研制,1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。是一种选择性作用于5-HT1B/1D受体的激动剂,可减轻急性偏头痛发作。口服剂型生物利用度约40%,而作用达峰时短至1小时,故起效快;给药后只30分钟即可见有13%-28%的患者症状明显改善。剂型有常规口服片和速溶片两种,剂量规格有5mg和10mg两种。多中心随机双盲对照试验显示,口服5mg或10mg治疗偏头痛发作,2小时后头痛症状缓解率分别为62%和71%,与对照组(35%)相比,差异显著。该药的冠状动脉收缩作用已被证明较舒马曲坦低,其副作用一般是轻微的,包括头晕、嗜睡、乏力、疲乏、恶心等,以头晕(约8%)最为常见,但一般均不需停药。该药可致患者胸部疼痛的比例也较舒马曲坦低得多,为4%-7%对9%。该药5mg或10mg用药2小时内缓解头痛的疗效明显优于舒马曲坦25mg或50mg。用于治疗,起始剂量为5mg或10mg,每隔24小时用药1次。如有必要,24小时内可重复用药,总量最高可达30mg。2.1.5阿莫曲坦(almotriptan,Axert),系Pharmacia/AlmirallProdesfarma公司研制的第5个上市的曲坦类药物,2001年5月首先被FDA批准在美上市,是颅脑内血管上5-HT1B/1D受体的选择性激动剂,同时还能抑制炎症递质的释放,从而阻止疼痛刺激的传递。适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。缺血性心脏病、冠状动脉痉挛或其它心血管疾病患者,以及未受控制的高血压患者、偏瘫性或基底部偏头痛患者禁服。在服用其它5-HT1受体激动剂、麦角胺、双氢麦角胺或二甲麦角新碱后24小时内应避免服用。有6.25mg和12.5mg两种规格的片剂。给药剂量视患者反应而定。如果服药后头痛再次发作,可在第一次给药2小时后服用第二剂,但一天内服药次数不应超过2次。该药通常耐受性良好,多数副反应轻微。最常见不良反应为头痛、恶心、嗜睡、口干和感觉异常。严重的心脏事件(冠脉痉挛、心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速或室颤)极为罕见。2.1.6氟伐曲坦(fovatriptan,Migard,VML-251,SB-209509),系Elan/Vernalis公司研制的第6个获准上市的曲坦类新药。2001年11月FDA批准在美首先上市,是一种强效脑选择性5-HT1B/1D受体激动剂,其生物利用度较低,缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快,但它的血浆半衰期长达25个小时,治疗偏头痛的复发率很低,在Ⅱ期临床试验中复发率仅为9%-14%,而安慰剂组为18%,大多数舒马曲坦类药物(除纳拉曲坦外)一般均在30%以上。2.1.7依利曲坦(eletriptan,Relpax,nk160-44),系美国Pfizer公司又一个曲坦类新药,2001年在瑞士等国上市。口服后吸收迅速而均衡,生物利用度为50%,半衰期为5小时,作用达峰时为2.8小时,似有组织选择性,可较其它同类药物更为专一地作用于颅血管,而对冠状和股动脉的活性则较小,因而发生有关心血管系统副反应的倾向可能较低。该药的不同剂量(20、40和80mg)和舒马曲坦100mg口服的Ⅲ期临床对照试验中,前者显现明显的量效关系,其中80mg组在给药1小时和2小时后的偏头痛急性发作疼痛消失率分别为40%和70%,而舒马曲坦组仅分别为20%和55%;患者自诉以后再发病仍会选用此次所用药物的比例,也是80mg组多,为84%;而舒马曲坦组仅为60%。80mg剂量较舒马曲坦起效快且有效性高一倍,患者顺应性亦好,唯副作用发生率稍高,80mg组为38%,40mg组为24%;舒马曲坦组为29%,安慰剂组为8%。40mg组疗效则与舒马曲坦100mg组相似。此外,尚有LAS31416、CPB5807、IS-109等正处于临床研究阶段;PuN-109291、L-775606、F-11356尚处于临床前研究阶段。有关曲坦类药动学特性详见表2。表2已上市的曲坦类药物动力学特性参数变量舒马曲坦阿莫曲坦依利曲坦氟伐曲坦纳拉曲坦利扎曲坦佐米曲坦半衰期(小时)2.03.55.025.05.0-6.32.03.0达峰时(小时)发作时2.52.0-3.02.83.04.01.04.0其它时间2.01.4-3.81.4-1.83.02.0-3001.01.8-2.5口服生物利用度(%)14695024-3063-744040代谢与排泄主要途径MAOcyP450或MAOCyP3A4肾,50%肾,70%MAOCyP450主要途径cyP450MAO注:MAO代表单胺氧化酶;cyP450代表细胞色素;cyP3A4是细胞色素P450的3A4对碘氧基苯甲醚。2.2曲坦类药物的安全性2.2.1曲坦感觉、嗜睡和头晕曲坦类药物相关的不良事件分为刺激性但无生命危险的副作用和涉及发病或死亡的更为严重的不良事件。副作用常被称为曲坦感觉。曲坦感觉包括咽喉和胸部紧压、感觉异常和激动。咽喉和胸部紧压被认为是食管变窄引起,或因肌肉氧储减少引起,后者可能是静息的毛细血管容量减少所致。舒马曲坦皮下注射不良事件的发生率最高为7.8%,阿莫曲坦发生率最低。纳拉曲坦发生率也较低。2.2.2药物-药物相互作用2.2.2.15-羟色胺综合征曲坦类药物与5-HT特异再摄取抑制剂(SSRI)联用时,应警惕5-HT综合征。该综合征由精神状态改变如精神错乱、自主神经功能异常,如发汗、腹泻和发热与神经肌肉改变如肌阵挛和震颤三联征组成。2.2.2.2单胺氧化酶抑制剂与曲坦类药物某些曲坦类药物主要经MAO代谢,应禁忌同用。如舒马曲坦、佐米曲坦及利扎曲坦不应与MAOI同用。纳拉曲坦、依利曲坦和氟伐曲坦不经MAO代谢,无此禁忌。阿莫曲坦主要经肾和cyp降解,尽管部分代谢通过MAO,但与MAOI无禁忌。

  • [资讯] 盐酸安非他酮的合成研究

    盐酸安非他酮为一种弱的神经元对5-羟色胺和去甲肾上素吸收的阻滞剂。化学名(±-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基)-1-丙酮盐酸协。由英国Wellcome公司于1989年在美国首次上市。与不可逆单胺氧化酶抑制剂比较,具有抑酶作用迅速,停药后MAO(单胺氧化酶A型)活性恢复快的特点,适用于对其他抑郁药疗效不明显或不能耐受忧郁的病人,Internet资料显示,盐酸安非他酮具有明显改善妇女性冷状况,提高性驱动力的特点,因此,盐酸安非他酮在临床上重新引起医药界的重视。本合成路线虽然步骤少,原料易得,但溴代中直接使用液溴,收率低,且液溴有强烈的刺激性,后处理麻烦,对环境及设备均造成较大影响。需要一种操作更方便,条件更温和,产率更高的溴代方法。本研究利用吡咯烷酮与溴生成的溴试剂,取得良好效果。在N-烃基化反应一步收率低,最高仅为37%。采用非离子表面活性剂PEG作相转移催化剂,在氢氧化钾存在条件下,采用乙腈作溶剂,可使反应收率达到86%。1实验1.1仪器与药品间氯苯基乙酮,江苏联谊化工有限公司提供,使用前经甲醇重结晶处理;乙腈,色谱纯,山东禹王公司;比咯烷酮,分析纯,上海试剂厂;PEG-200,PEG-400,PEG-600,分析纯,上海浦东高南化工厂;叔丁胺、溴素、二氯甲烷、氯仿、乙醚、硫酸镁、无水硫酸钠、甲醇、异丙醇、丙酮、无水乙醇、氢氧化钾、碳酸钾均为市售化学纯试剂。PE983红外光谱仪,美国PE公司;UNITYINOVA-300超导高分辨核共振波谱仪,美国Varian公司;PE2400元素分析仪,美国PE公司。1.2实验1.2.13-氯-α-溴-苯基乙基酮的制备在500mL反应瓶中加入二氯甲烷110mL,间氯苯基乙基酮16.9g(0.1mol),适量硫酸镁和适量活性炭,于室温搅拌2h后,过滤。向滤液中滴加溴试剂51.8g(含活性溴0.1mol)的170mL二氯甲烷溶液。滴加完后室温搅拌反应8h,加入30mL水,静置,分出有机层,水层用二氯甲烷提取二次,每次15mL,合并有机层,水洗至pH值=7,无水硫酸钠干燥。过滤,回收溶剂,得油状物21.3g,粗品收率85.9%(不精制,直接用于下步反应)。溴试剂的制备:在500mL反应瓶中加入氯仿60mL,吡咯烷酮88mL搅拌加热至60℃,冷却,滴加液溴28mL,再回流2h,抽滤得红色固体,真空干燥备用。1.2.2盐酸安非他酮的合成在500mL反应瓶中,加入3-氯-α-溴-苯基乙基酮11.0g(0.044mol),乙腈50mL,搅拌混溶。加入KOH3.0g(0.054mol),PEG-4002.0g(0.005mol),于室温下加入叔丁胺17.5g(0.24mol).的乙腈溶液50mL,室温下搅拌反应6h,反应结束后,加入25mL水,25mL乙醚,搅拌10min,静置。分出有机层,水层用10mL乙醚萃取。合并有机层,水洗。水层用盐酸调至pH=9,再用乙醚10mL萃取,合并有机层,加入冰水10g,浓盐酸8.5mL,搅拌1h,静置,分出水层,减压浓缩至有结晶析出,冷冻,析出结晶,过滤,丙酮洗涤,干燥。得盐酸安非他酮粗品,异丙醇一无水乙醇(1:1)重结晶,得纯白色晶体,干燥,得10.2g,收率84.0%。熔点233.5-234.5℃(文献值233-234℃)、IR(cm-1,KBr压片法):2995,强吸收峰,一NH2一;1735,强吸收,α-溴代酮的吸收,790,尖强吸收,苯环上三个相邻氢,675,强吸收,C-Br。元素分析(%),计算值:C56.52,H6.88,N5.07;实测值:C56.48,H6.93,N5.020。2结果与讨论2.1盐酸安非他酮的结构鉴定采用KOH/PEG-200,KOH/PEG-400,KOH/PEG-600,K2C03/PEG-200,K2C03/PEG-400,K2C03/PEG-600等不同反应条件,所得产品的元素分析和HNMR分析结果均与对照品一致。在芳环上,因二个不同基团的间位取代形成ABCD体系导致苯环上氢的化学位移发生变化。两个取代基中间的隔离氢因无耦合,显示单峰,δ为8.066。处于邻位的苯环氢由于能与苯环共轭,苯环电子密度降低,尤其是邻位,其谱峰向低场移动,化学位移为δ7.998,双峰,处于苯环上4-位置的氢因与-Cl相邻,受5-位质子的影响,也为双峰,δ7.719。5-位氢因相邻两个氢的耦合作用,裂分为二重峰,δ7.560。2.2不同溴化方法对α-溴代的影响作者采用液溴、Br2/HBr-HOAC和溴试剂三种方法进行溴代。实验结果见表1。表1不同溴代方法的反应结果试剂催化剂溶液反应温度/℃反应时间/h产率/%Br2HBr-HOACCH3CO2Et0;60260.0Br2无CH2Cl20;251273.4溴试剂无CH2Cl2221285.9液溴作为溴试剂,由于液溴和溴代产物的强刺激性,在反应过程中和后处理时比较麻烦,收率低。采用吡咯烷酮与溴生成的C4H7NO·Br2溴试剂,避免液溴直接溴代,且对酮有专一的又一位单溴代反应性,它能催化酮的烯醇化,使分子溴达到一个很低的平衡浓度。导致单溴化发生。且得到高收率产物。说明上述溴试剂具有较高的反应活性和位置选择性。2.3对N-烃基化反应的影响因素为考察诸因素对N-烃基化反应的影响,设计采用L9(3的4次方)正交设计方案。N-烃基化后,与HCl反应,计算盐酸安非他酮的收率。碱的用量和种类采用KOH3.0g(0.054mol),K2C037.4g(0.054mol),KOH1.5g(0.027mol)/K2C033.7g(0.027mol),聚乙二醇采用PEG-200,1.0g(0.005mol),PEG-400,2.0g(0.005mol),PEG-6003.0g(0.005mol),3-氯-α-溴苯基乙酮11.0g(0.044mol),溶剂(100mL),叔丁胺17.5g(0.24mol)温度均为室温条件进行实验,结果见表2。表2诸因素对反应影响的正交实验序号碱/0.054molPTC/0.005mol反应时间/h溶剂/100mL收率/%1KOHPEG-2006乙腈65.82KOHPEG-4006二氯乙烷84.73KOHPEG-60012乙酸乙酯76.34K2CO3PEG-2008乙酸乙酯53.15K2CO3PEG-40012乙腈78.76K2CO3PEG-6006二氯甲烷70.27KOH/K2CO3PEG-20012二氯甲烷61.58KOH/K2CO3PEG-4006乙酸乙酯80.49KOH/K2CO3PEG-6008乙腈76.6R/%8.321.25.83.8根据表2的实验结果,由正交实验分析方法计算所得的极值(R)表明,四种因素对反应产率影响的主次顺序为:PEG的种类、碱、反应时间和溶剂。其中以PEG的分子量最大。依据表2所作的指标一因素关系(文中略)表明,各因素的最优组合为:在KOH碱性条件下,以PEG-400作为相转移催化剂,以乙腈作溶剂,室温反应12h,在此条件下,产率可提高至86.3%。3结论盐酸安非他酮的合成可以利用吡咯烷酮和Br生成溴试剂的高选择性,进行酮的α-位溴代,刺激性小,反应平稳,操作简便,使收率大为提高。在N-烃基化反应中采用相转移催化剂,在KOH条件下,使用乙腈作溶剂,用PEG-400作为相转移催化剂。产率较高,为该药物的开发研究创造了条件。

  • [资讯] 借鉴美国经验,加快我国医药企业信息化建设

    当今世界,以计算机和网络技术为代表的现代信息技术的飞速发展,使企业的生存和竞争环境发生了根本性变化。互联网的全球化,推动了电子商务的快速发展,带来了医药流通领域的巨大变革,为我国医药企业走向国际提供了良好的机会,企业信息化已成为与国际接轨的必由之路。在这方面,美国医药企业信息化的经验值得我们借鉴。1企业信息化1.1企业信息化及其作用企业信息化是指企业在生产、管理和经营等各个层次、环节和领域,采用计算机、通信和网络等现代信息技术,充分开发、广泛利用企业内外部的信息资源,不断提高生产、经营、管理、决策的效率和水平,逐步实现企业运行的全面自动化,进而提高企业经济效益和企业竞争力的过程。企业信息化包含了综合集成、信息共享和智能决策三个方面的内容。具体而言,企业信息化就是要实现企业生产过程的自动化、管理方式的网络化、决策支持的智能化和商务运营的电子化。企业信息化建设包含“内”“外”两个部分,即企业内部信息化和外部信息化。内部信息化是基础,要在企业内部建立管理信息系统(MIS)、制造资源计划系统(MRPⅡ)、企业资源规划系统(ERP)等;外部信息化是要在企业与客户、企业与企业之间建立信息系统,如客户关系管理系统(CRM)、供应链管理系统(SCM)和电子商务(EC)等。互连网的出现,为电子商务提供了基础条件,从而为企业信息化增添了新的内涵。企业信息化大大拓宽了企业活动的时空范围:时间上,企业信息化以客户需求为中心实施敏捷制造和集成制造;空间上,企业信息化以虚拟形态将全球聚合在一起。企业通过信息化的手段,彻底解决信息收集不准确、传递不及时、掌握不对称和内容不透明等问题。围绕提高企业的竞争力,在数据化、网络化,自动化的基础上,对企业发展战略、市场分析、计划安排、原料采购、生产过程、市场销售等各个环节,进行有机的连接和系统集成。1.2医药企业的信息化以信息化带动工业化,充分利用信息技术与网络技术,改造传统医药产业,是我国的基本方针。制药企业要普遍推广、使用计算机在线控制技术,实现制药过程中各项单元制造技术与装备的智能化组合应用及关键工艺参数的在线检测、连续采集和程序化、自动化控制;大型医疗设备企业要积极、广泛采用数字化技术,逐步推进远程医疗和建立医疗信息系统;医药流通企业要在总结试点的基础上积极发展电子商务,同时完善金融支付清算系统。大中型医药企业要全部开通互联网,国家重点联系的医药企业要进行内部信息集成,实现网上信息发布、信息查询;政府及医疗单位的药品集中招标采购也要实现网络化,进一步完善现有的医药信息网络体系。2美国医药企业的信息化建设美国从20世纪70年代开始对传统企业进行了信息化改造,并于1993年宣布了“国家信息基础设施”(NationalInformationInfrastructure,NII)建设计划,NII被形象地称为信息高速公路,体现了现代社会向信息化的过渡。信息技术不断向传统产业渗透,成为美国传统产业重新焕发生机的主要推动力。具体来讲,美国的医药企业信息化建设成果主要体现在以下几个方面:(1)ERP在医药企业的应用。20世纪90年代发展起来的企业资源规划(ERP)系统,发展到今天,已经给美国的医药企业带来了巨大的管理效益。首先ERP“规范了工作、理顺了流程、堵塞了漏洞”,使管理的科学性有了量化指标,主要表现在:取消了负库存,加强了原物料和产成品的批号管理,降低了手工工作量;对业务岗位的工作量和业务流程有了数字指标考核,通过网络化保证了数据信息唯一、准确、及时,实现了物流、资金流、信息流的统一。ERP软件系统的全面实施,能对药品采购过程、销售过程、财务核算、生产指挥、决策分析系统等进行实时控制,实现了资源共享,提高了企业的管理水平。(2)医药企业电子商务的发展使美国的信息化建设进入了一个新的发展阶段。企业内部的信息化和整个社会的信息化实现了融合,大大提高了企业的竞争力。随着互连网的发展,ERP系统又扩展了供应链管理(SCM)功能和客户关系管理(CRM)功能,实现了药品生产和流通模式的变革。医药企业的生产、管理、经营被有机地连在一起,从原材料采购到药品销售的所有信息在网络上进行了有机的整合,进一步确立了美国医药企业信息化在全球的领先地位。随着现代信息技术的应用,国际医药市场竞争形态已从企业间竞争发展成企业战略联盟间竞争,也就是供应链之间的竞争。发达国家的医药信息化,已经突破了单个企业的范畴,通过网络技术扩展了产业链信息化和供应链信息化,这是我们应该借鉴和学习的地方。3我国医药企业信息化的发展现状及存在问题3.1我国医药企业信息化发展的现状我国企业的信息系统应用晚于欧美发达国家15-20年,而医药行业的信息化建设又相对落后于如IT等其他行业。医药企业的业务管理及信息处理,长期以来一直采用手工操作。但随着时代进步,手工管理的方式已不能适应现代社会。因此,从根本上改革管理手段必须依托于一套完善的信息系统来开展。目前,中国的连锁药店只相当于美国20世纪四五十年代的水平,完全照搬国外的医药连锁信息化管理模式是不可行的。选择适合中国国情的信息化模式,是我国医药零售业信息化改造的关键。尽管医药行业被认为是一个资金雄厚的行业,但调查显示,大多数医药企业对信息化投资比较谨慎。相对于改制及GMP、GSP认证等行业强制规范性行为来说,医药企业的信息化更多的是一种自发行为。那些已经顺利改制又通过GSP、GMP认证的企业,对信息化比较积极主动,有实力的企业甚至做完了ERP,正计划做SCM、CRM、分销管理(DRP)。而正忙着改制或GMP、GSP认证的企业,对信息化就显得不那么迫切。尽管不同医药企业的信息化水平差距悬殊,但就整个医药行业的信息化而言,总体上仍属于低层次应用的水平。3.2医药企业信息化发展过程中出现的问题我国制药企业规模小、效率低,资源整合不够,重复投资严重,彼此间信息沟通不畅。我国医药流通企业的信息化起步较晚,底子薄,在实际运作中存在七大问题:1)信息化管理机制陈旧;2)配送中心与计算机系统不健全;3)扩展规模与管理能力不相匹配;4)专业人才匮乏;5)缺乏有效的连锁化业务管理系统;6)如何在符合GSP要求下提高经营效率;7)选择系统的重表面、轻内在问题。4美国医药企业信息化建设对我国的启示4.1提高信息意识,普及信息知识医药信息化建设是一项长期的战略任务,既要着眼于长远发展,又要立足当前实际。为使我国医药信息化建设健康发展,必须制定医药信息化建设的方针、政策、发展战略、总体规划及分阶段实施方案,分工负责,充分利用已有的网络资源,调整布局,使之形成一个脉络贯通的我国医药信息网络。并通过各种媒体及培训途径,普及计算机、网络、信息服务等科学知识,提高人们特别是领导干部的信息意识,为我国医药信息化建设创造良好环境。4.2共建医药信息库是当务之急目前我国医药信息化的当务之急是加快医药信息库建设。医药信息库的建设必须坚持“统筹规划、联合建设、统一标准、专用网和通用网结合”的方针,认真规划,分工合作,集中有限的物力与财力,联合共建医药信息库,改变信息资源分散的现状,使医药信息资源得到充分的开发与利用。4.3大力开发利用信息资源信息资源的开发利用是信息化建设的核心内容,也是当前我国信息化建设的薄弱环节,必须把它摆在首要位置来解决。对信息的利用程度是医药企业竞争力的一个重要尺度,只有通过不断的开发和利用,才能实现信息资源的价值,使之发挥更大的作用。4.4以市场需求为导向,开展医药信息服务根据医药市场的需求开发各种信息产品,广泛开展医药信息服务,促进信息交流,使用户能够及时获取所需信息,用于指导科研与生产,以提高市场快速反应能力,发挥信息服务对调整产品结构、降低生产成本、提高生产效率的催化作用。4.5加强信息化安全管理信息安全问题是信息化建设过程中一个不容忽视的问题,特别是电子商务网络中的购物、交易和结算中心的安全问题。对此,我国已经利用加密技术建立了安全认证体系,当前尤其要针对医药行业的特点,进行各种专门的研究分析,保证医药信息特别是医药商务信息的安全。根据国家经贸委“十五”规划数据,预计我国药品需求年平均增长率可达12%,2005年全国药品需求将达到2180亿元。随着医药企业信息化应用水平的提高和医药企业管理体制的改革,医药行业前景将更是一片光明。提高认识、转变观念,制定符合本企业实际的信息化发展规划,全面提升医药企业的竞争力,是摆在我国医药企业面前的一项刻不容缓的任务。

  • [资讯] 中药非临床药代学研究进展

    目前,中药药代学研究是中药现代研究的热门话题。其研究对于阐明中药作用机制,促进临床合理用药,使中药真正走向世界等有着十分重要的意义。近年来,对中药的药代学的研究报道非常多,内容涉及多方面。本文针对近几年来中药领域非临床药代学研究中的研究方法、检测手段和新的思路等方面进行综述。1药物浓度法药物浓度法是药代学研究中最常用的一种方法。该法与化学药物的药代学研究原理相似,通过测定中药复方中已知成分在体液或组织中的浓度,对其药代过程和组织分布进行研究,计算相应药代学参数。目前对于该方法的研究,进展比较快的是检测手段的多样化,特别是一些灵敏度高的检测手段的应用,为有效成分含量较低的中药检测提供了方便。高效液相色谱法仍然是最常用的一种检测手段,该方法简便、快捷,并且是较为成熟的方法。张壮等采用反相高效液相色谱法、紫外检测,测定中药复方制剂芎芍胶囊中芍药苷的药代学参数,并探讨中药配伍对中药复方药效成分药代学的影响。结果显示川芎赤芍配伍对芍药苷的药代学特征无明显影响,提示中药配伍并小是必然地导致其中某一种成分的药代学特征的变化。谢跃尘等采用高效液相色谱-紫外检测法研究六味地黄汤中有效成分在小鼠体内药代学特点,测定其药代学参数。杨敏等采用高效液相色谱-紫外检测法,建立简便、快捷的测定人体血浆中格列本脲方法,了解中成药中格列本脲与单纯格列本脲片的药代学特性是否存在差异。液相色谱-串联质谱法与液相色谱法相比,灵敏度大大提高。杨汉熠等用该法测定人血浆中的伪麻黄碱。胶束荧光法是测定微量和痕量荧光物质的一种廉价快速的方法,最低检测限可达10-11g·mL-1以上。何桂霞等用酸性染料比色法测定血清中盐酸麻黄碱的含量,灵敏度也较高。另外放射同位素标记法,对于复方中有效成分在体内的分布状态以及其代谢产物的去向有很好的跟踪作用,姜国辉等采用稳定同位素标记化合物结合GC-MS联用技术,测定川芎哚在大鼠体内的代谢转化途径。邹节明等采用放射同位素追踪技术,观察复方中有效成分浮羊藿苷在动物体内的分布状态探讨中药复方有效成分的变化,了解复方配伍后药物成分之间的相互作用。2生物效应法中药化学成分复杂,体内过程以及作用机理不清。因此简单地用一种或者几种成分的血药浓度有时难以准确地反应一个中药或者复力的药代学,特别是有时所检测的成分并不一定就是有效成分。因此近年来产生了以生物效应为指标的药代学的研究方法。药理效应法是一种以药理效应为指标测定药代学参数的方法。该方法越来越受到人们的重视,特别适用于有效成分不清的中草药以及复方的药代学的研究。赵智强等分别以抗惊厥、镇静及催眠等作用为指标,研究了天麻钩藤饮、镇肝熄风汤和毽瓴汤三种平肝熄风方剂的体内动力学过程。潘嘉等以热板镇痛效应为指标,比较了灌胃和腹腔注射两种给药途径情况下,川芎挥发油的体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型,所得Ke比较接近。毒理效应法是以死亡率为指标,根据药物累积法原理来估测药代学参数。潘嘉等采用此方法测定川芎挥发油在小鼠灌胃和腹腔注射两种给药途径情况下,其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型,但两者药代学参数有明显差异。抑菌效应法主要用于有抗菌活性药物的效价测定。此方法根据抑菌圈的直径大小和抗菌药物浓度的对数早线性关系,可以通过标准曲线将效应强度直接转换为血药浓度而不是体存尘物量,可以直接通过时间与血药浓度的关系计算出药代学参数,因而更能直接反映药物的体内过程。潘嘉等采用抑菌效应法测定川芎挥发油药代学,确定川芎挥发油抑菌药代学过程基本符合一室开放模型。3血清药理学近年来,血清药理学被广泛用于中药以及复方药代学的研究。此方法就是将动物灌服中药或者复方制剂后,在一定时间内取血,分离血清,采用含药血清进行体外实验。该方法有条件易于控制、效应指标易于检测等优点。李兰芳等应用中药血清药理学研究方法,观察了当归补血汤自山基作用,量效关系研究表明:当归补血汤含药血清抗自由基作用呈现一定的量效相关,通过时效关系研究,测定了当归补血汤含药血清抗自由基的有关药效动力学参数。马骏等以抑制血小板释放5-HT为指标,用血清药理学方法进行头风饮药代学研究,发现头风饮属一级动力学清除的一房室模型。4其他新方法、新思路辩证药代学是近几年来出现的一种新假说。研究者们认为中医中的不同病证的生理病理状态对药代学参数存在着显著的影响,因此辩证药代学就是探索生命科学自然中存在的“证”与药代学的作用规律。黄熙等采用血瘀证模型为研究对象,观察药物川芎嗪在对照组和模刑组动物的药代学规律。结果模型组的川芎嗪血清浓度、血药浓度时间曲线下面积和半衰期均延长,推论可能机理是与血瘀证模型动物的血流动力学异常有关。另外,近十几年来,任平等还提出并发展了中药复方药代学研究的其他假说,如方剂血清成分谱与靶成分概念、脾主PK假说和方剂治疗药物监测设想等。这些新概念、新假说为中药药代学研究提供了新的研究思路。5总结近年来,中药药代学的研究已经取得了一定的成绩,但仍然处在摸索阶段,还有很多问题需要继续探讨与解决。首先是方法学的问题。中药有效成分含量低,特别是进入体内后,再将其提取分离出来,浓度只能达到微克级甚至纳克级,故对其浓度是否能够检测出来是待解决的问题。虽然现在有更精确、更灵敏的检测手段,但仍然有很多中药其体内浓度难以达到检测限而无法测定出来,对各种中药有效成分的有效检测是一项长远而艰巨的任务。生物效应法有其优越性,但也有局限性和不足,特别是对于多成分中药或者中药复方的药代学研究,最好能够采用多种方法、多个指标的研究相结合,能够得出较为全面结果,从而更好地指导临床用药。其次,生物效应成分的确定。中药特别是中药复方,成分多而复杂,现在的研究一般局限于对其中某个成分的研究而确定其药代学规律,然而在体内真正起作用的也许是很多成分的共同作用,也许所研究成分并非真正体内生物效应成分,故对中药的生物有效成分的确定及测定以及对中药中多个药效成分进行综合研究,也许会是中药药代学研究者的一项重要课题。

  • [资讯] (下)新药价格管理对医药技术创新的影响

    3新药价格管理的国际经验及我国存在的问题3.1PE评价的普遍应用以上国家的PE评价已成为新药定价的重要参考指标。美国虽然没有强制使用PE评价,但很多研究机构和组织努力完善PE评价指南并制定多个参考性指南供各医疗保险及管理保健组织按需使用。英国设立了官方经济学评估机构NICE,对政府选择的、需要开展PE评估的药物进行研究。目前,我国的PE评价工作在研究的规范性及指导实践等方面远不及其它很多国家,尚未成为决定药品价格的重要参考指标,因而企业没有足够的动力将资金投入到PE评价研究中,致使我国目前所进行的PE评价具有极大的自发性和随意性。另外,我国《药物经济学评价指南》的制定工作进展缓慢,致使至今我国PE评价标准工作仍缺乏规范性。3.2新药进医保目录没有时间上的硬性限制由于世界各国普遍实行医疗保险报销政策,且医保覆盖面很广,因此,积极将新药纳入医保体系是各国鼓励医药创新的重要手段之一。在美国新药从上市到获得最终报销许可时间是半年,英国仅为1个月,日本平均为3个月,可见发达国家对新药进入医保目录没有时间上的硬性限制。我国政府出于对新药安全性的考虑,在医保目录遴选机制上对新上市的药品设置两年的临床使用考察期,因此很多疗效好、价格比同类进口药品低的国产新药无法进入医保目录,严重影响企业技术创新的积极性。我国颁布医保目录的初衷是低水平、广覆盖,引导居民基层就医,希望医疗机构用药行为更合理。客观上要求不断研发出安全、有效、经济的创新药品对国家医保药品目录进行补充和完善,从而充分发挥医保目录应有的作用。从这一点看,医药技术创新是医保目录的源泉。目前,我国政府规定在建立国家基本药物制度初期,省级政府可以增补非目录品种,对目录的调整权为15%。但是只有进入国家医保目录,进地方医保的可能性才更大,且企业逐地推广产品,也加大了新药的推广成本。近年来国内保险公司虽推出大量的医疗保险产品,但绝大多数产品的报销范围只停留在医保规定的报销范围内,大量被排除在国家医保药品目录外的新药、急救药、高效药品,价格不菲,却需自掏腰包,无法从商业医疗保险中获得补偿。因此,将性价比高的新药及时纳入医保目录是保障人民合理用药和鼓励创新的双重需求。3.3对药品价格施行动态监测日本政府经常进行药品价格的市场调查,准确地掌握药品的动态市场价格变化,并作调整使药品的政府定价和市场销售价格基本持平。我国于2000年发布了《药品价格监测办法》,为药品价格监测提供了操作依据。2007年5月国家发改委发出通知,将建立药品成本和市场价格调查制度,定期对所有列入发改委定价目录的药品开展生产成本和市场价格的定期调查。新的《药品价格管理办法(征求意见稿)》中亦规定药品主管部门在给药品定价时。应考虑药品类别和创新程度,核算药厂的期间费用率、、销售利润率和生产成本等。但面对数千家药品生产企业、数万家药品流通企业和数十万不同的品种规格,药品的生产成本很难核实清楚。此项措施能否高效、快捷、准确地掌握药品市场供求关系及价格动态还有待观察。3.4新药须凸显优效优价新药的质量和疗效优于普药,具有较高的性价比,这是其获得较高定价的根本原因。反之亦然,新药的高价必须建立在其疗效和安全性与市售药相比有更优良效果的前提之上。在英国,对已经入围医保目录的创新药品,NICE会进一步进行跟踪并收集其他证据,如果证实药物并未实现其所保证的临床疗效,患者可以获得由制药公司承诺的退款补偿。在美国,虽然政府不干预药价,但大型制药公司则对此作出了大胆的尝试。近两年,我国政府严把审批关,“新药”泛滥的现象得到了有效遏制。为了平抑药价,新的《药品价格管理办法(征求意见稿)》第二十五条规定对专利药品和按照专利药品对待的药品,以三年为周期调整政府指导价,下调幅度一般不低于6%。虽然强制降低目录内新药价格,在西方发达国家已有先例,但发达国家专利药品销售范围通常是全球性的,所谓“失之东隅,收之桑榆”,不会对其利润产生较大影响。而我国国产专利药品本身就少,能出口创汇的是少之又少,因此,对于主要依赖国内市场的国产新药来说,在药品专利期内强制进行降价,既不符合市场规律,也不符合我国加强药品专利保护的战略规划,更不符合新药“优效优价”的价格管理宗旨。4对我国新药价格管理的启示4.1促进我国PE评价在新药定价政策中规范开展新医改方案中提出了“对新药和专利药品逐步实行上市前PE评价制度”,表明我国PE工作已经得到政府相关部门的重视。建议政府相关部门应积极鼓励学术界开展PE评价参考性指南的制定,一方面可以加速药PE评价工作广泛开展;另一方面也可为商业医疗保险组织提供参考,有助于扩大商业医疗保险目录范围。而不是坐等一个评价指南的出台。同时,国家应尽早颁布总的评价指南作为原则指导,规范PE评价工作。此外,在大力推行医保目录的同时,相关部门除了要求厂商提供安全性、有效性的相关数据外,还应要求其提供PE的评价资料并依此作出药物是否入选的决定。只有从目录遴选和价格制定的实际操作层面出发,企业才有动力开展PE评价工作。4.2取消新药进医保目录的时间上的硬性限制与原《药品政府定价办法》相比,新的《药品价格管理办法(征求意见稿)》中淡化了对原研药单独定价的说法,缩小了原研药与仿制药之间的价格差。这对国产创新药无疑是个利好。因为首先,国产创新药在价格上与原研药相比占有优势,质量和疗效却不一定输于原研药;其次,虽然仿制药缩短了与原研药价格之间的差距,但在医院渠道和医生使用习惯等因素作用下,仿制药企业反而会受到剧烈冲击。建议在此政策利好的基础上,应取消现行的新药进入国家医保药品目录,必须“超过两年临床使用时限”的规定,对于“安全性、有效性、经济性、适当性”优于现有药品的新药应允许其价格在经济价格区间内,以较高的价格进入医保目录,并通过目录的及时更新,确保“安全性、有效性、经济性、适当性”切实优于已有药品的新药能及时入选并投入使用。同时,通过不良反应监测体系加强对上市新药的监管,以此实现医保目录与医药技术创新问的相互促进、和谐发展。4.3完善药品价格动态监测机制药品市场供需状况处于动态变化当中,需要建立并完善药品价格动态监测机制以反映市场变化,为政府药品价格决策提供客观依据,提高价格对资源的调配作用。我国政府已经开始实施生产成本和市场价格调查制度,但考虑到操作层面的实际困难,对生产企业期间费用率和销售利润率核算标准的规定未必能起到价格调控作用,但如果和《药品价格管理办法(征求意见稿)》中对流通坏节差价率的核算规定相配套执行,对生产企业和流通企业可能产生较大影响。因此,关键是对药品的价格进行动态监测,以此实现对流通差价率的控制。在这方面,日本的做法值得借鉴。4.4构建以价值为基础的新药价格管理方式借鉴国际先进经验,我国应该构建以价值为基础的新药价格管理方式,以药品的成本效果为导向,选择性价比高的新药,合理确定其相对价格水平,并将其尽早纳入日录。一方面,能够让患者以更低的花费使用疗效更加显著的药物;另1方面,可使我国医药企业尽快拓展市场,推进技术创新。此外,对目录内专利药品实行强制降价的做法,应从我国实际国情出发,给出更为详尽的技术规定和配套政策,给予食业更为明确的激励导向。

  • [资讯] 中国医药经济快速发展 向世界制药中心迈进

    从中国医药保健品进出口商会(以下简称“医保商会”)得到的一份“2007~2008年中国与世界医药市场分析报告”显示,中国医药经济的快速发展,使中国加速向世界制药中心迈进。
    从报告来看,中国医药产业国际竞争力进一步提升。
    2007年1~10月,中国医药保健品进出口继续保持较快的增长速度。中国医药市场规模不断扩大,贸易投资环境日益改善,促使众多跨国公司相继入驻中国。
    今年头10个月,中国医药保健品进出口总额达312亿美元,同比增长24.3%。出口额再创新高,达到198亿美元,同比增长23.3%;进口额为114亿美元,同比增长26.1%;贸易顺差实现85亿美元。
    在出口产品中,西药原料以出口额110亿美元位居第1位;医院诊断与治疗器械紧随其后,出口额达22亿美元;医用敷料排名第3,出口额为19.4亿美元。在进口产品中,西药原料所占比重最大,达49.0亿美元;医院诊断与治疗器械、西药制剂分列第2、第3位,进口额分别为28.6亿美元和22.8亿美元。
    医保商会有关负责人称:“2007年,中国医药贸易取得了令人瞩目的成绩,在中国制药企业的通力合作下,中国医药产业的国际地位快速提升,市场占有率进一步扩大,并促使全球制药产业的重心向亚洲转移。今后几年,中国、新加坡、印度有望成为亚洲乃至世界的制药中心。2008年,中国医药产品对外贸易将再创历史新高。”
    国际通行证越来越多
    近年来,不少医药企业通过了欧美原料药和GMP认证。其中,近80家企业的160余个产品通过了欧盟原料药COS认证,8家制剂生产企业通过欧盟GMP认证,而获得美国FDADMF文件的企业则达317个。
    据中国医保商会统计,中国制剂出口2006年超过5亿美元,今年头10个月已超过6.3亿美元,11~12月将继续保持良好的增长势头,预计2007年全年,中国制剂出口将创历史新高。
    今年头10个月,中国900余家企业出口西药制剂,出口排名前10位的企业中,40%是外商独资或合资企业,其中武田、辉瑞分列西药制剂出口前两名。出口排名前20家企业的出口额占出口总额的44.27%。中国西药制剂共出口到160余个国家和地区,前3位目的国和地区分别是日本、韩国和中国香港,出口额占中国西药制剂出口总额的29%。在中国内资企业中,华北制药和上海医药保健品进出口公司分列前两名。内资企业的出口集中在尼日利亚、巴基斯坦、菲律宾、越南、印度等发展中国家。
    “获得DMF文件和COS认证仅仅是迈入国际市场的开端,”医保商会有关负责人说:“对于要想进入欧美高端市场的中国药企而言,制定符合企业发展的个性化国际战略至关重要。”
    随着中国医药产业国际化进程的不断深化,出口药品的质量也受到了广泛关注。中国政府高度重视药品质量问题,国家食品药品监督管理局正在酝酿出台针对出口药品质量的管理办法。与此同时,中国医药企业也采取了积极的应对措施,严把产品质量关,杜绝出口环节当中可能存在的质量漏洞。
    外包步伐逐步加快
    近年来,随着跨国公司大规模的绿地投资、联合兼并和国际资本市场运作,以跨国公司为核心的全球生产与销售网络基本形成,制药产业的国际分工与合作更加细化,带动了国际外包市场规模的不断扩大。
    医保商会近期一项调查显示,全球医药合同制造市场规模预计将以每年约10%的速度增长,到2011年,市场规模将超过300亿美元。目前,中国在原料药、制剂方面的产能居世界领先地位,且满足国外市场准入条件的能力日益加强。
    医保商会的统计数据还显示,全球医药合同研发市场将以约每年15%的速度增长,到2010年,市场规模将达350亿美元;中国凭借其良好的医学科研基础和丰富的临床试验资源,已成为承接国际药品研发外包的热门之选。近期一项权威调查结果显示,目前中国承接的国际药物临床试验数量已跃居亚洲第3位。
    开拓海外资本市场
    近年来,深圳迈瑞医疗、哈尔滨平川药业、沈阳三生制药、亚洲药业等企业,纷纷以不同方式在英国伦敦、新加坡以及美国纽约证交所和纳斯达克股市上市。2006年,生物医药行业已位居中国企业海外上市前五大行业之一,已有近20家企业在海外上市(不包括中国香港股市),而美国纽交所和纳斯达克成为中国药企海外上市融资的首选。今年,先声药业、贵州同济堂、无锡药明康德等中国制药企业已先后在纽交所成功上市。
    医保商会有关负责人表示:“新一轮的海外上市融资潮流将对中国药企跨越市场壁垒、更快地进入所在市场流通领域,吸纳海外资金用于研发和生产等产生积极而重要的作用。”
    知识产权意识增强
    知识产权保护问题是全球跨国制药公司的核心关注点之一。知识产权保护作为中国医药产业发展的较薄弱环节,如处置不当,很可能成为影响外资注入、阻碍中国医药贸易发展和参与国际竞争的一个重要因素。入世以来,中国政府不断加大对知识产权的保护力度,加强法律保障体系的建设,医保商会也在会员企业中,围绕知识产权保护开展了一系列的宣传教育和培训活动,力求强化广大企业的知识产权保护意识。
    抓住仿制药的发展良机
    随着全球医药市场的动态发展,仿制药成为主要驱动力量之一,新兴市场受到广泛关注,这为中国的原料药和制剂发展提供了前所未有的良机。
    从有关研究机构最近发布的“2008全球制药及医疗市场预测”报告来看,2008年全球医药市场将以5%~6%的速度增长,较2007年6%~7%的年增长速度略有降低。作为每年医药市场动力和市场业绩的重要分析指标,该报告预测明年全球医药市场销售规模将达到7350亿~7450亿美元。
    有关专家预测,2008年将是全球医药市场发展的一个重要时期,因为“全球七大医药市场的贡献率将首次低于50%,与此同时,七个新兴市场的贡献率将首次接近25%”。
    中国现以16%的年增长率位居全球医药市场第9位。据研究机构预测,中国医药市场未来几年将继续保持两位数的增长速度,在2011年将有望跃居全球第6位。中国经济的迅猛增长,以及沿海大城市以外的地区对医疗手段需求的不断扩大,成为中国医药市场增长的主要驱动力。上海、北京、广州三大城市将占中国医药市场总规模的21%。相比之下,中国二级城市的市场增速将更为显著,很多城市的市场规模将达到前5年的2倍。总体来说,中国生产的仿制药仍将成为市场的主导力量。

  • [资讯] 新药莫西沙星

    莫西沙星(Moxifloxacin)是不久前上市的新型广谱抗菌药,属第四代氟喹诺酮类药物。莫西沙星上市的时间虽然不长。但在国内外市场上已显示出良好的医疗效果和较大的发展潜力,其市场前景看好。1应用特点莫西沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药物,其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显不同,在其分子结构的8位碳原子上,引入了甲氧基团。这一结构特征使它不但具有其它喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性,还增强了对革兰阳性菌以及非典型病原菌的抗菌作用。此外,它的一个突出贡献是增强了对厌氧菌的抗菌活性。莫西沙星对常见的呼吸道病菌,如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性;特别是对肺炎链球菌,抗菌作用强大。目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者、慢性阻塞性肺病、社会获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎等。该药具有良好的组织穿透力,在肺组织中也可达到很高浓度,因此治疗效果好,疗程短。2市场概况莫西沙星最早由德国拜耳公司研制开发成功,于1999年9月在德国首先上市,商品名Avelox。同年12月,莫西沙星获得FDA批准在美国上市,后来又在全世界许多国家和地区上市。已上市的剂型为400mg片剂和注射剂。因莫西沙星临床应用具有一些独特的作用以及明显的抗菌效果,上市后便受到市场青睐,销售额稳步上升,2000年全球市场销售额为1.22亿美元。现在使用过该药的病人已超过600万人,2002年全球销售额达到3.33亿美元。比2000年增长了173%。进入全球最畅销的十大抗生素药物行列。因看好中国市场巨大的发展潜力,早在1997年,莫西沙星在国外正在进行临床试验,未正式上市时,德国拜耳公司就申请在中国进行临床试验。经过数年的努力,莫西沙星于2002年在我国正式上市,通用名称为盐酸莫西沙星,商品名拜复乐,制剂为400mg片剂。上市后该公司便开展新药推广工作,重点是我国大中城市的主要医院。现在,莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加。据悉,莫西沙星在我国由德国拜耳公司独家生产,国内医药企业未有仿制者。3前景分析莫西沙星的发展前景广阔,市场有较大潜力。3.1临床应用有优势莫西沙星为超广谱氟喹诺酮类药物,其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌,它具有优良的药代动方学特征,耐药率低,半衰期长,组织穿透力强,在肺组织中能有较高浓度。肝、肾双相排泄;安全性和耐受性良好。经5000余例应用尚未发现有毒性反应,对中枢神经系统或肝脏的毒性也很小。老年人、肾功能障碍、轻度肝功能不全者也无须调整剂量。此外,莫西沙星使用方便,片剂口服,每日一次,每次一片(400mg)。在美国、加拿大和欧洲数国已完成的多项试验中,莫西沙星与克拉霉素、头孢呋辛酯、左氧氟沙星或阿莫西林等多种药物对照,结果显示莫西沙星在临床和细菌学上具有较明显的优越性。2003年4月15日,美国FDA又批准爱尔康公司的0.5%莫西沙星滴眼液上市,用于治疗细菌性结膜炎。因其安全性能好,该滴眼液不但可用于成人,也可用于1岁以上的儿童。3.2市场需求巨大目前,在全世界药品市场中,抗感染药物销售额约占药品总销售额的15%左右,位居全球药品市场的第二位。在我国,多年来抗感染药一直占据药品市场销售额第一的位置,大约占总销售额的30%左右,现在年销售额已达400亿元人民币。近几年,在全国医院用药品种排序榜上,前20位药品中有一半是抗感染药物。在抗感染药物中,氟喹诺酮类药物自上世纪80年代起全球市场表现一直十分抢眼,近几年其销售额处于明显上升态势。平均年增长率为8%-10%,已占世界抗生素市场总额的18.5%,全球年销售额达80多亿美元。在我国,近年来氟喹诺酮类药物在抗感染药物市场销售额排序中一直伴居第二位,紧随头孢类之后。据西南地区4省市(重庆、四川、云南、贵州)51家医院氟喹诺酮类药物用药情况分析统计数据显示,2000-2002年西南地区抗感染药物用药金额约占全部用药金额的35%,居第一位。其中氟喹诺酮类药物用药金额占抗感染药总金额的21.2%,是该地区广泛使用的一类重要抗感染药物;该地区2001年氟喹诺酮类药物用药总金额比2000年增长了26.39%;2002年比2001年又增长了41.75%;预计未来几年仍会以较大幅度增长。迄今为止,有不少氟喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星等,上市后都表现抢眼,销售额连年大幅上升,很快进入市场销售领先的药品行列。如德国拜耳公司率先研制成功的环丙沙星,2000年已成为全球市场上最畅销的500种药品之一,年销售额达16.48亿美元。左氧氟沙星90年代中后期在我国上市后销售额连年创新高,2002年已成为我国医院抗感染药物的排头兵。莫西沙星今后国内外市场发展潜力也不可低估,有可能成为销售领先的抗感染药物。3.3患者数量众多近年来,由于汽车的大量增加,沙尘天气的影响以及空气污染等多种因素,我国(特别是大中城市中)呼吸道感染的发病率在不断上升,现已成为常见病之一,患者人数众多。现在不但上呼吸道感染的患者很多,而且下呼吸道感染的患者也越来越多。莫西沙星抗菌谱广,对常见呼吸道病原菌有很强的抗菌活性。尤其对下呼吸道感染有较好的疗效,它穿透力强,在肺组织中也能保持较高的浓度,对肺部感染疗效显著。另外,莫西沙星的开发成功对慢性阻塞性肺病的患者也是一个福音。现在,全球患有慢性阻塞性肺病的人数众多,该病已成为全球第四大死因,预计到2020年将上升为第三大死因。美国2000年慢性阻塞性肺病的门诊量达800万人次,2002年美国慢性阻塞性肺病的医疗费用高达321亿美元。在我国,据世界卫生组织和我国有关部门的一项联合调查发现,即使在气候温和的南方广州,40岁以上人群中慢性.阻塞性肺病的发病率也高达10%。慢性阻塞性肺病与慢性支气管炎密切相关,而莫西沙星对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染有独特的疗效,今后这方面的市场需求很大。3.4临床需要抗菌新药近年来,由于抗生素滥用等原因,细菌对抗菌药产生的耐药性与日俱增。据有关研究报告称,在我国,金葡球菌对四环素、红霉素等常见抗生素的耐药性已达60%-80%,对第三代头孢菌素及喹诺酮类药物的耐药性在10%-15%。一些抗菌药在使用一段时间后其效力就有所下降,使得临床上抗菌药的用量不断加大,而细菌的耐药性也随之增加,往往形成恶性循环。市场急切期盼能不断开发出新的疗效更好的抗菌新药,使之成为人们对付细菌的有力武器。莫西沙星的上市满足了市场对抗菌新药的要求,后市发展有空间。此外,莫西沙星对一些耐药性细菌也有较好的抗菌效果。在一项临床试验中,莫西沙星成功地治愈了21例由青霉素耐药性肺炎链球菌引发的肺炎。在美国,大约有25%-35%的肺炎链球菌引发的肺炎对青霉素产生耐药性。莫西沙星的这一特征大大增强了人们和耐药细菌作战的能力,它在临床第一线上将发挥重大作用,今后其市场发展前景看好。

  • [资讯] 日本化工科技发展战略:自主创新跻身化工强国

    从二战后到上世纪60年代初,日本化学工业的重点是扩大规模,所需技术主要依赖从国外引进。上世纪60年代之后,日本强调在继续引进外国技术的同时大力加强本国技术开发,并采取了一系列有效措施。目前日本已成为世界化工强国的事实表明,实施的技术创新战略是成功的。
    石油危机发生后,日本迫于形势加快了技术革新步伐,建立了“重要技术研究开发补助金制度”以鼓励革新技术。1980年以后,日本技术引进从数量高成长期逐步转向自主研究开发的新时期。
    日本经济产业省是负责工业创新的主要部门,为促使化工业发展,在上世纪60-70年代该部门就组织实施了一些大规模研发项目。1966-1971年投资26亿日元开发脱硫技术,1967-1972年耗资11亿日元研究制烯烃新技术,1969-1971年投资67亿日元研究海水脱盐及副产品利用等。能源危机后,日本又将大量经费用于原料充分利用及新能源开发方面。
    经历了上世纪60-70年代科技高速成长期后,日本技术羽翼日趋丰满,在经济上已有进行第二次大规模固定资产更新和增加科研经费的实力,同时也逐步认识到进行基础研究和技术开发的重要性和必要性。1980年日本政府在《科学技术白皮书》中正式地提出“科技立国”的方针,努力使日本从主要引进国外技术转向发展有独创性自主技术,化工自主创新是其中的重要内容之一。
    在此背景下,日本化工界科研投入迅速增长。日本科技厅科技政策研究所认为:日本研究开发偏重技术和应用,科技实力仅为美国的一半。为了扭转这一局面,日本于1995年提出,靠“科技创新立国”使日本发展成为高度信息化大国,“从技术立国”到“科技创新立国”,是日本在科技发展战略上的一个重要转变。
    上世纪90年代以来,日本化学工业研发工作逐步进行战略转移,将更多的力量集中到基础研究领域。在日本化工企业科研经费分配中,上世纪80年代初基础研究占10.1%,1992年占14.2%,1995年占14.3%。此后,基础研究经费投入呈上升趋势,应用开发比重有所下降。1995年日本化工科研经费占销售额的5.33%,仅次于电子机械工业。
    目前日本技术贸易工作不断发展,其化工技术水平在很多方面居世界领先地位。上世纪70年代以来,日本化工界在政府一系列政策诱导下,不断加大科研投入力度,经过一系列产业结构调整,日本化学工业再度获得发展。1990年日本化工销售额1771.3亿美元,占世界化工销售额的13.3%,1995年分别增至2552.8亿美元和18.6%。
    日本广泛利用世界各国先进的技术成果,促进了日本工业部门生产技术的全面革新,并且把技术创新作为生产力的新要素,大大提高劳动生产率,迅速形成了现有的生产力结构。日本化学工业常用工人数自1970年以来一直在减少,1970-1980年10年间减少了16.6%,但劳动生产率却从1970年的年均2.8万美元/人提高到1981年的19.43万美元/人。
    日本是一个资源贫乏的国家,化工原料的90%依赖进口,目前大宗基础化工产品占年产量的40%,而技术含量高的精细化工产品大约占60%。这种产品结构说明,日本化学工业以获取最大附加值为最终追求,不断进行产品深加工,是日本化学工业产值虽然只占7.3%附加值却占9.5%的原因。高附加值的取得依赖于先进的化工生产技术的开发,日本的经验值得中国借鉴。

  • [资讯] 巴洛沙星的生产新工艺

    巴洛沙星,化学名1-环丙基-6-氟-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4二氢喹啉-3-羧酸二水合物,是最新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药新品种,为环丙沙星的后继换代品种。为6-氟喹诺酮类抗菌剂的前体药物,市场应用前景广阔。在文献基础上,笔者拟采用中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1)与廉价的三乙酰氧化硼[(Ac2O)3B)(由HBO3和Ac2O制备)螯合得硼螯合物(2),再与侧链3-甲氨基哌啶进行缩合得化合物(3),然后水解、酸化制得目的产物(4)。该路线操作简便,原料易得,收率较高,便于工业化。参考文献设计合成的关键中间体3-甲氨基哌啶,收率高,工艺条件温和,成本较低,适合工业化生产。并对其缩合条件作了进一步的探索,将螯合剂[(i-C3H7O)3B、(C4H9O)3B、(C6H5O)3B、HBF4等],改为毒性小、价格较廉价的(Ac2O)3B,考察了在DMF、DMSO等溶剂以及不同温度时的反应情况。筛选结果表明,溶剂采用DMSO,缩合物水解后处理使用酸碱中和法,所得产物(粗品)的纯度大于90.0%(HPLC归一法)。该法优点是避免了6-位氟的被取代,由于形成硼螯合物,使得4位羰基氧上的p电子向硼原子的空轨道转移,形成六元配位环,提高了共轭效应和诱导效应,增强了7位碳原子的正电性,激活了7-位氟,钝化了6-位氟,从而选择性地提高了7-位氟与3-甲氨基哌啶的反应几率,后处理避免柱分离的繁琐。以中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯计,收率可达70%以上。1实验1.1仪器与试剂DPX-400M核磁共振仪,德国Bruker公司;PE-2400型元素分析仪,美国;BIO-RADFTS-40型傅里叶变换红外分光光度仪(KBr压片),美国;DT-40型热分析仪,日本岛津;AgilentHP1100型高效液相色谱仪,美国惠普公司。所用试剂均为分析纯。1.23-甲氨基哌啶的制备500L反应釜中加入200L吡啶、300kg(1.6kmol)对甲基苯磺酸酰氯,搅拌待完全溶解后,再加入141kg(1.5kmol)3-氨基吡啶,加热搅拌恒温反应3h,然后把反应液倒入水中,收集得到3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶粗品,收率91.2%,经80%乙醇重结晶得针状晶体,收率87.3%,熔点192.6-193.4℃。将3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶逐渐加入到NaOH水溶液中,控温60℃,搅拌下溶解,再用滴液漏斗逐渐滴加硫酸二甲酯,保温60℃反应12h,调pH≥12,析出固体,过滤并用蒸馏水洗涤,干燥。将上述所得固体加入到600L80%硫酸中反应5h,用水稀释后用浓氨水碱化,用乙醚萃取,留取乙醚层并用无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚,对余液进行蒸馏得3-甲氨基吡啶,收率71.2%,其中3-甲氨基吡啶盐酸盐的熔点为98.8-99.6℃。在反应釜中加入3-甲氨基吡啶、钯碳催化剂和乙醇,充氮气20kg/cm2排除空气,通氢气40kg/cm2逐步至100kg/cm2以上。搅拌,升温。控制温度180-200℃,反应至压力不再下降,约4h。自然降温至70℃,放空,充氮气10~20kg/Cm2,放空,出料过滤,滤液加入盐酸,搅拌,析出固体,过滤,干燥得3-甲氨基哌啶二盐酸盐,收率80.1%,熔点191.8-193.9℃。1.31-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯(化合物2)的制备500L干燥的反应釜中依次加入28.6kg(460mol)硼酸和155L(1.64kmol)乙酸酐,于110-120℃搅拌反应2h。稍冷,加入155L(2.71kmol)乙酸并搅拌2h,降温至80℃以下,加入100kg(310mol)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(化合物1),于80~100℃搅拌反应6h。反应液减压蒸去部分混合溶剂,降至室温,将残余物倾入600L冰水中,继续搅拌2h。过滤,滤饼依次用大量水、少量乙醇洗,于室温下真空干燥过夜,得白色固体120.6kg,收率92.41%。m.p.113-117℃,TLC展开剂:甲醇,Rf=0.62。1.4巴洛沙星的制备500L干燥的反应釜中加入100kg(240mol)化合物3,51kg(450mol)3-甲氨基哌啶,37L(270mol)三乙胺,300L二甲亚砜,于50-60℃反应24h。TLC显示反应完毕[展开剂,V(C2H5OH):V(NH3·H2O)=5:1,Rf=0.39]。加入280L25%NaOH水溶液,加热至70-80℃搅拦反应3h。TLC显示反应完毕[展开剂,V(C2H5OH):V(NH3·H2O)=5;1,Rf=0.36]。向反应液中加入370L水,搅拌下用20%乙酸调pH值至8~9,继续搅拌2h,过滤,依次用水、乙酸乙酯洗涤。真空干燥,得类白色粉末状固体(粗品)93.84kg,收率为92.01%,m.p.120~123℃(熔融)。1.5精制方法经过实验,确定用乙醇、水来精制巴洛沙星。具体操作为:将60.8kg上述粗品加入到200L乙醇-水(体积比=1:1)液体中,加热溶解,加入0.6kg活性炭,加热回流脱色,趁热过滤,滤液冷却析晶,过滤,真空干燥,于潮湿空气中露置24h,得类白色粉末状固体(巴洛沙星二水合化合物)50.6kg,收率83.22%。m.p.121-123℃(文献值:122~124℃),含量99.61%(HPLC面积归一化法)。元素分析测定值(质量分数,括号内为计算值):C56.59%(56.46%),H6.65%(6.63%),N9.84%(9.88%),F4.40%(4.47%)(氟的测定采用氧瓶法)。元素分析结果与理论值基本符合。IR,σmax/cm-1:3397,1327,1284,1627,2422,1627,3019,1581,1550;823,736;2949,2863;1460,1372。1HNMR(溶剂CF3COOD),δ:1.06(s,2H),1.29(m,2H),1.85(m,3H),2.20(s,1H),2.84(s,3H),3.33(t,1H),3.51(d,3H),3.68(s,3H),3.85(d,1H),4.35(s,1H),7.92(d,1H),9.17(s,1H)。13CNMR(溶剂CF3COOD),δ:8.63,21.82,25.14,30.97,43.97,50.85,51.89,56.57,63.13,103.09,107.16,106.90,116.38,116.56,135.96,143.25,143.13,145.67,151.01,156.32,158.87,169.51,170.89。该试样的红外光谱图特征、核磁图谱与目标化合物的化学结构符合。2结论针对原工艺无法工业化的实际情况,对合成路线进行了优化设计,探索出了适合工业化生产的巴洛沙星的新工艺。该新工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,低损耗,产率高,成本较低,安全性好等特点。整个工艺过程中所产生三废经上述处理后,对环境基本不产生污染。合成工艺用三乙酰氧化硼作螯合剂,毒性小,价格便宜,收率高,适合工业化生产。该工艺正在河南天方药业股份有限公司进行中试放大试验。

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